睡眠障碍与认知功能障碍研究进展

966ChinJStroke,Nov2016,Vol11,No.11睡眠障碍与认知功能障碍研究进展于逢春，周正宏作者单位100080北京北京市海淀医院（北京大学第三医院海淀院区）神经内科通信作者于逢春[e-mail]·专题综述·【摘要】睡眠障碍(sleepdisorders)是临床常见病，多发疾病。不仅损害人体身体健康，同时影响认知功能、降低生活质量，给患者带来极大的痛苦。睡眠障碍与认知功能的关系是目前研究的热点，本文就其研究进展进行综述。【关键词】睡眠障碍；认知功能；研究进展【DOI】10.3969/j.issn.1673-5765.2016.11.013ResearchProgressofSleepDisorderandCognitiveFunctionYUFeng-Chun,ZHOUZheng-Hong.DepartmentofNeurology.BeijingHaidianHospital(HaidianSectionofPekingUniversityThirdHospital),Beijing100080,ChinaCorrespondingAuthor:YUFeng-Chun,E-mail:[e-mail]【Abstract】Sleepdisordersisaclinicalcommonandmultipledisease.Itnotonlydamageshumanhealth,butalsoaffectscognitivefunction,lowersthequalityoflife,bringsgreatpaintohumans.Therelationshipbetweensleepdisordersandcognitivefunctionisthefocusofstudyinabroadcurrently.Inthispaper,therelatedresearchprogressisreviewed.【KeyWords】Sleepdisorders;Cognitivefunction;Researchprogress睡眠障碍（sleepdisorders）是临床常见病，多发疾病。临床表现复杂多样。不仅损害人体身体健康，同时影响认知功能、降低生活质量，给患者带来极大的痛苦。反之，认知功能障碍患者多伴有各种各样的睡眠障碍。到底睡眠障碍与认知功能障碍之间有什么关系，本文将对其做以综述。1简述睡眠障碍的国际分类睡眠障碍的国际分类由美国睡眠障碍学会制定，从1990年至今，国际睡眠障碍性疾病分类（InternationalClassificationofSleepDisorder，ICSD-1）已经进行了数次修订。直至2014年出版的ICSD-3将睡眠障碍分为以下7大类：失眠障碍、与呼吸相关的睡眠障碍、中枢性过度嗜睡、昼夜睡眠节律障碍、异态睡眠、与运动相关的睡眠障碍和其他睡眠障碍[1]。国际睡眠障碍分类标准的反复修订体现了人们对睡眠障碍认识的逐步深入，其分类目录越来越清晰，分类方法也越来越合理，临床实用性越来越强。2睡眠障碍导致认知功能下降睡眠障碍的患者通常会主诉精力不足，注意力不集中等，但实际临床中是不是睡眠障碍者的认知功能会受到影响呢？下面通过对各种睡眠障碍与认知功能的研究梳理，解析睡眠障碍与认知功能间的关系。2.1失眠与认知功能障碍失眠是临床常见的睡眠障碍类型。失眠通常是指患者对睡眠时间和（或）质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验[2]。国外失眠的流行病学调查中由于研究者采用了不同的失眠诊断标准等原因，导致研究结果差异较大。Ohayon[3]对全球失眠流行病学研究综述发现普通人群中失眠现患率估计值从4％至48％不等。2002年我国参与了全球失眠流行病学横断面调查，结果显示我国有45.4％的人在过去1个月中曾经历过不同程度失眠[阿森斯失眠量表（AthensInsomniaScale，967中国卒中杂志2016年11月第11卷第11期AIS）得分≥4分]，10％的人患有失眠症[美国精神障碍诊断统计手册第四版（DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，DSM-Ⅳ）标准][4]。据2015年中国睡眠研究会抽样调查：我国成年人失眠发生率已达38.2%，其中老年人失眠发病率高达74.1%[5]。失眠具体表现为睡眠起始及维持困难、早醒等，日间功能障碍则表现为注意力、注意维持能力或记忆能力减退，学习、工作和（或）社交能力下降等[2]。临床中失眠及应用的镇静催眠药物对患者的认知功能会产生什么影响呢？中国台湾一项队列研究[6]纳入1995-2010年年龄≥50岁的受访者34258例，其中长期失眠者5693例，正常无失眠对照组28465例。在匹配年龄、性别，矫正血压、血糖、血脂、卒中等危险因素后，随访3年的结果显示：①临床诊断为失眠及服用安眠药的中老年患者，3年随访期内发生痴呆的风险为无失眠人群（不使用安眠药）的2倍以上；②长半衰期的、大量服用安眠药导致的痴呆风险更高[危险比（hazardratio，HR）值分别为1.65和1.53]；③近期处方安眠药与痴呆的发生密切相关。然而国际研究也有与之相反的结果，2010年发表的意大利横断面研究[7]纳入年龄≥65岁的社区人群750例，其中痴呆者86例，健康对照者664例，统计结果显示失眠与认知障碍或痴呆的发生并不相关，而白天嗜睡情况与认知障碍或痴呆密切相关。为什么会出现这样的结果呢？作者解释说失眠的诊断更多依赖于患者的主观体验，而嗜睡症状多由陪护者来反映，因此，对于痴呆患者夜间睡眠状况的询问是有偏倚的；另外一种解释是日间嗜睡很可能是由于脑干胆碱能神经元变性所致，即推测嗜睡可能是神经变性疾病的早期表现。有关日间嗜睡与痴呆之间的内在关系，尤其是可否用日间嗜睡作为痴呆患者的早期临床表现还有待于大样本的基础及临床研究。2.2睡眠质量与认知功能入睡困难、睡眠维持困难均提示睡眠质量的降低。而临床中应用不同的睡眠质量量化标准与认知功能的研究得到了相似的结论，即睡眠质量差与认知功能下降密切相关。Andrew等[8]的前瞻性研究对社区无老年痴呆人群（737例）进行平均3.3年的随访，采用体动记录仪记录睡眠情况，19个心理认知相关量表来评定认知情况。结果显示：睡眠片段化程度与老年痴呆发生率及认知功能下降密切相关。另外一项社区人群前瞻性研究[9]，入组1664例（65～96岁）认知功能完好者，经过12个月的随访，观察匹兹堡睡眠质量指数（PittsburghSleepQualityIndex，PSQI）、简短精神状态检查（Mini-MentalStateExamination，MMSE）变化，结果显示：睡眠质量降低与认知功能下降风险的增加密切相关。正是由于睡眠期间反复觉醒所致的睡眠片段化导致睡眠质量下降，进而促进认知功能下降。另一项横断面研究[10]纳入65～80岁的社区人群共157例，通过PSQI分组，睡眠质量良好者（PSQI≤5分）108例，睡眠质量较差者（PSQI≥6分）49例，分析结果显示：睡眠质量较差组，工作记忆、注意力定向及抽象思考能力更差，但睡眠质量对困难处理速度、细节记忆能力影响较小。再次证明睡眠质量与认知功能之间的关系。关于睡眠质量下降导致认知下降可能原因是：①睡眠质量下降可能是神经变性疾病的早期表现；②患者可能同时合并阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapneasyndrome，OSAS），由于长期夜间缺氧导致的认知功能下降；③由于夜间睡眠剥夺导致β淀粉样物质（amyloid-β，Aβ）沉积及清除障碍；④睡眠质量差经常与焦虑、抑郁相关。2.3睡眠时长与认知功能近年来有些学者对睡眠时长与认知功能间关系进行探讨，睡眠时间过长或过短均可影响认知功能。来自曼哈顿北部的一项针对社区老年人横断面研究[11]纳入927例无卒中人群，平均年龄（75±9）岁，自我报告每日总睡眠时间及测定MMSE，结果显示：在调整了人口学、血管病因素、药物应用及睡眠968ChinJStroke,Nov2016,Vol11,No.11呼吸障碍（sleep-disorderedbreathing，SDB）等因素后，每日睡眠时间大于9h者与6～8h睡眠者比较MMSE显著下降。而中国广州的社区居民队列研究[12]入组2003-2008年常住居民28670例（年龄50～85岁），通过对入组者失眠、晨疲劳、日间小睡、睡眠时间的观察，结果显示：MMSE评分较低者的睡眠时间常小于6h或睡眠时间大于10h，说明睡眠时间过短或过长均影响认知功能。睡眠时间过长及过短为什么会导致认知功能下降呢？可能的机制是：①睡眠时间过短（少于6h）提示睡眠不足，睡眠不足会引起注意力下降及警觉性下降[13]；②睡眠时间延长相关的因素很多，如伴有SDB、高龄、各种慢性疾病、夜间睡眠片段化等，这些危险因素很可能是导致认知功能下降的原因。其中睡眠片段化直接与睡眠时间延长有关，而且也是最容易被忽视的原因[14]；③长睡眠时间也可能是神经变性病的早期表现。一项纳入1026例年龄大于60岁的老年人的研究显示，日间打盹或睡眠时间延长是认知功能下降最重要的危险因素[15]。2.4失眠的影像学研究长期失眠或睡眠质量下降对认知的影响已经成为共识，但是失眠通过什么机制导致认知功能下降至今不清楚。相关影像研究也很少。有学者[16]对27例原发性失眠与30例正常对照者进行磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）研究，发现慢性原发性失眠患者与正常对照者比较海马齿状回萎缩及神经元丢失，同时其认知功能评分下降，证明原发性慢性失眠者的认知功能下降存在相应的病理学基础。另外一项研究[17]针对70例平均年龄76岁（53～91岁）的社区人群，通过自我报告睡眠质量及正电子发射成像（positron-emissiontomography，PET）检查，其结论是社区老年人睡眠时间短（小于6h、6～7h、大于7h）及较低质量睡眠与Aβ过多沉积有关，下一步研究需探讨改善睡眠是否可以减少Aβ过多沉积，以达到预防痴呆发生的目的。2.5呼吸相关的睡眠障碍与认知功能睡眠呼吸暂停综合征（sleepapneasyndrome，SAS）是近年来医学研究的热点，一项Meta分析纳入1731项研究，其中涉及2446例OSAS与心血管病死亡事件，8785例OSAS与缺血性肾脏疾病，8435例OSAS与缺血性卒中事件，其分析结果显示：OSAS是缺血性卒中的独立危险因素[18]。此外，研究证实SAS也影响认知功能，尤其是夜间低氧血症与认知功能受损关系密切，睡眠呼吸暂停低通气指数（apneahypopneaindex，AHI）增高与记忆力减退相关[19]。其内在的机制可能是：①OSAS患者夜间反复呼吸暂停导致低氧血症，进而使中枢神经功能受损所致；②OSAS患者睡眠质量差，尤其是呼吸暂停导致的觉醒是睡眠片段化，甚至深睡眠减少，导致Aβ沉积及清除障碍，与认知功能下降的发生有关。针对OSA的干预治疗能否改善认知功能呢？一项多中心临床对照研究[20]，对重度OSAS（AHI30/h）患者给予持续气道正压通气（continuouspositiveairwaypressure，CPAP）治疗3个月，结果显示OSAS者经CPAP治疗后，认知功能较治疗前明显提高，说明OSAS导致的认知功能下降是可逆的。此外，遗传背景是否也导致OSAS患者认知功能下降呢？一项前瞻性研究[21]纳入1988-2000年间社区人群775例，平均年龄54岁（30～81岁），进行横断面及队列研究，采用多导睡眠图筛查SAS、测评6个认知功能量表（包括记忆、注意、学习、执行、精神心理等）、检测载脂蛋白E（apolipoproteinE，APOE）（ε3/ε4orε4/ε4），此后每隔4年随访一次，复查相关认知量表，经过长达12年的随访结果显示：APOEε4基因携带者中，中、重度睡眠呼吸紊乱与言语学习、单词联想障碍密切相关，推测基因多