比伐芦定在急诊PCI术中抗凝-(2)

急性心梗的病理生理学机制冠脉内斑块破裂、血栓形成STEMI急诊PCI中的抗栓治疗•急诊PCI是急性心梗的最佳治疗策略•尽管成功开通病变血管、建立TIMI3级血流，但由于高血栓负荷和操作造成的血管损伤，支架血栓发生风险仍较高•围术期抗栓和抗凝治疗对预防支架内血栓发挥重要作用ATIIIXa+IIa(1:1)普通肝素1930sATIIIXa静脉间接Xa抑制剂2002IIa直接凝血酶抑制剂比伐芦定2004ATIIIXa+IIa(XaIIa,2-4:1)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s口服直接凝血酶抑制剂IIa2010抗凝药物研究简史水蛭素黄达肝葵钠（安卓）阿哌沙班（拜瑞妥）达比加群酯肝素比伐芦定抗凝机制需要抗凝血酶III的辅助，才能灭活活化的凝血酶直接凝血酶抑制剂，量效关系更吻合可逆性及正常肾功半衰期不可逆；60-90min可逆性；25min生物利用度1/3发挥抗凝作用98%以上PK/PD非线性、不稳定，结果变异大线性、稳定，结果可预测与凝血酶结合游离凝血酶游离+血栓内凝血酶，且作用相同血小板减少症1.5-3%，可诱发HIT无激活/聚集血小板激活轻度抑制受活化血小板的影响被血小板因子4或其他物质中和无NEnglJMed.1995;332(20):1330-5.比伐芦定与肝素对比Bivalirudinvs.Heparin/GPI在STEMI/急诊PCI中的证据StudyYearSizeComparatorPatientsJournalHORIZONS-AMI120083602UFH+GPISTEMINEJMEUROMAX220132218UFHorUFH+GPISTEMINEJMHEAT-PPCI320141829UFHSTEMILancetBRAVE442014548*UFHSTEMIEHJBRIGHT520152194UFHandUFH+GPISTEMI/NSTEMIJAMAMATRIX620157213UFHorUFH+GPISTEMI/NSTEMI/NEJM*Stoppedearlyduetoslowenrollment1.HORIZONS-AMIStoneGWetalNEJM.2008;358:2218-30;2.EUROMAXStegPGetalNEJM.2013;369(23):2207-17;3.HEAT-PPCI.ShahzadAetalLancet.2014;384(9957):1849-58;4.BRAVE4SchulzSetalEHJ.2014;35(34):2285-94.;5.HanYLetalJAMA.2015;313(13):1336-46;6.MatrixValgimigliMetalNEJM.2015;373(11):997-1009.3602ptswithSTEMIwithsymptomonset≤12hoursEmergentangiography,followedbytriageto…PrimaryPCICABG–MedicalRx–UFH+GPIIb/IIIainhibitor(abciximaboreptifibatide)Bivalirudinmonotherapy(±provisionalGPIIb/IIIa)Aspirin,thienopyridineR1:13006ptseligibleforstentrandomizationR3:1BaremetalEXPRESSstentPaclitaxel-elutingTAXUSstentClinicalFUat30days,6months,1year,andthenyearlythrough5years;angioFUat13monthsHORIZONS-AMITrialNEnglJMed2008;358:2218-30.HORIZONS-AMI:30天结果NACEMajorbleedingMACCEDeathNEnglJMed2008;358:2218-30.HORIZONS-AMI：确立了比伐芦定在直接PCI中的作用P0.01P0.01P0.01净不良临床事件2218patientswithSTEMIwithsymptomonset20minand≤12hRandomizedinambulanceornon-PCIhospitalIntentforprimaryPCIUFH*/LMWH±GPIPerstandardpractice*actualmedianUFHdose:61U/kgBivalirudin(0.75mg/kgbolus,1.75mg/kg/hinfusion)+prolongedoptionalinfusion(PCIdoseor0.25mg/kg/h)(provisionalGPIonly)Aspirin+P2Y12inhibitor(any)assoonaspossibleR1:1Primaryendpoint:30-daydeathornon-CABGrelatedmajorbleedingKeySecondaryendpoint:Death,Re-infarctionornon-CABGmajorbleedingat30daysClinicalFUat30daysand1yearEUROMAXTrial主要终点死亡或非CABG相关大出血次要终点死亡、心梗或非CABG相关大出血NEnglJMed2013;369:2207-17EUROMAX：30天结果TheHEATPPCITrial1829STEMIpatientsscheduledforemergencyangiographyHeparinUFHdose:70U/kgBivalirudin(0.75mg/kgbolus,1.75mg/kg/hinfusion)(provisionalGPIonly)，NoprolongedoptionalinfusionR1:1Primaryefficacyendpoint:MACE(death,stroke,MI,uTVR)at28daysPrimarysafetyendpoint:majorbleeding(BARC3~5)at28daysLancet.2014;384(9957):1849-58.Lancet.2014;384(9957):1849-58.HEATPPCITrial：28天结果在当代医疗实践中，STEMI患者直接PCI中比伐芦定是否优于肝素？TheBRIGHTRandomizedTrialHanYLetal.JAMA2015;313:1336-1346.BRIGHT研究2194patientswithAMIeligibleforemergentPCIAug,2012-Jun,2013;82ChinesesitesBivalirudinalone(PCI后延长静滴平均234min)N=735HeparinaloneN=729HeparinplustirofibanN=730Clinicalfollow-upat30daysandoneyearRclinicaltrials.govnumber:NCT016961101°endpoint:NACE(death,MI,iTVR,stroke,anybleeding)@30days2°endpoints:NACE@1year,MACCE&bleeding@30daysand1yearMulticenter,randomized,open-label,activecontrolledstudyPI:韩雅玲；指导委员会：韩雅玲，陈纪言，荆全民；临床事件委员会：齐向前，刘朝中，袁晋青JAMA2015;313:1336-46.1年主要终点（NACE）事件生存曲线1年缺血事件生存曲线JAMA2015;313:1336-46.1年出血事件生存曲线JAMA2015;313:1336-46.HIT30天NACE：主要预设亚组分析结果JAMA2015;313:1336-46.30天出血事件：主要预设亚组分析结果JAMA2015;313:1336-46.MATRIXProgram8404patientswereenrolled(NSTE-ACSorSTEMI)Trans-RadialAccess(N=4197)Trans-FemaralAccess(N=4207)Randomised1:1Bivalirudin(N=3610)Heparin±GPI(N=3603)StopInfusion(N=1811)ProlongedInfusion0.25mg/kg/hr≥6hor1.75mg/kg/hr≤4h(N=1799)TrialDesignRandomised1:1Randomised1:1PART1PART2PART3Lancet,2015,385(9986):2465-76.NEnglJMed,2015,373(11):997-1009.MACENACEMATRIX研究30天主要复合终点结果NEnglJMed,2015,373(11):997-1009.NEnglJMed,2015,373(11):997-1009.MATRIX研究PCI术后持续应用比伐芦定对缺血和出血结果的影响BARC3or5bleeding重要研究中的主要出血：比伐芦定vs肝素Bivalirudin,HORIZON-AMI,1.3Bivalirudin,EuroMax,1.1Bivalirudin,HEAT-PPCI,2.9Bivalirudin,BRIGHT,0.3Heparin±GPI,HORIZON-AMI,0.3Heparin±GPI,EuroMax,0.2Heparin±GPI,HEAT-PPCI,0.9Heparin±GPI,BRIGHT,0.3BivalirudinHeparin±GPI%比伐芦定vs肝素±GPI：急性支架血栓P0.001P=0.007P=0.007P=1.00为何BRIGHT研究结果截然不同?比伐芦定是否增加急性支架血栓风险？~4hrsPCI术后急性支架血栓主要发生在入选头4h内界标分析:HORIZONS-AMI和EUROMAX研究汇总数据ThrombRes.2008;122:776-781CCI.2012;5:797-804STEMI患者服用P2Y12抑制剂起效延迟过早停用抗凝药造成抗栓治疗的空窗期氯吡格雷（负荷量600mg）普拉格雷和替格瑞洛（负荷量60mg）（负荷量180mg）n=670n=244n=947n=735n=730n=1062n=618n=3603Note:AllP0.05(BivalirudinProlongedatHighDosevs.BivalirudinProlongedatLowDose)AllP0.05(BivalirudinProlongedatHighDosevs.Heparin±GPI)EuroMax,BRIGHT和MATRIX研究中共1597例患者PCI术后延长应用高剂量比伐芦定,急性支架血栓发生率为0.2%-0.4%PCI术后持续应用高剂量比伐芦定并不增加急性支架血栓发生风险PCI术后持续应用高剂量比伐芦定并不增加主要出血发生风险(TIMIMajorbleeding)(BARC3-5bleeding)(BARC3or5bleeding)EuroMax、BRIGHT和MATRIX研究中共1597例患者PCI术后延长应用高剂量比伐芦定，主要出血发生率为0.3-2.9%P0.05JAMA.2015;313:1323-24本研究确为延长PCI后比伐芦定注射时间的临床效果提供了有价值的证据：延长用比伐芦定是安全的，并可以作为减少支架内血栓的有效策略使每位患者都能得到最理想的个体化抗栓效果是抗栓治疗所追求的最终目标。我们需要更多的BRIGHT类似的临床研究，才能实现这一目标Dr.DavidP.Fax