21第二十一章--感染免疫

医学免疫学第二十一章感染免疫第三军医大学许桂莲感染免疫概述•胞外菌•胞内菌•病毒•寄生虫•真菌•朊病毒一、感染性疾病的主要病原体•感染通常发生在病原体逃避机体的天然免疫并且在体内建立微环境之后，一方面病原体想不断地扩增自己的领地，一方面机体的免疫系统又不停的尝试着清除这些病原体。•只有当这些病原体的复制增加到了一定程度之后，开始能够检测到临床上的损伤的时候，机体就即将经历疾病阶段。二、致病机制概述1.抵抗病原体进入机体的第一道防线是皮肤和黏膜三、机体对病原体进行先天防御的主要机制2.补体途径•病原体一旦穿透皮肤或者黏膜就会引发急性期蛋白、炎症因子或者补体成分的大量释放，被包被在C3b或MBL中的病原体会分别通过补体的替代或MBL途径予以清除：3.在细胞水平上•入侵致病菌第一个遇到的便是定居的巨噬细胞、NK细胞、γδT细胞和NKT细胞引发的PRR介导的防御：4.随着天然免疫的进展，由于暴露到病原体组分（如LPS和CpG基序）而成熟的DC迁移至局部淋巴结淋巴滤泡或者脾脏，将病原体来源的pMHC递呈给特异性免疫应答中的幼稚T细胞。第一节胞外菌感染免疫•胞外菌感染大都发生在结缔组织的脉间区，呼吸道、泌尿生殖道、胃肠道的腔道中，以及血液中。•这些有机体通常会分泌渗入或者酶解黏膜上皮组分的蛋白，以使得其能进入深层组织。•大量不同种属的胞外菌通过FEA进入M细胞，还有一部分则是通过与宿主细胞上相应的受体结合而进入细胞。一、致病机制胞外菌及其所诱导的疾病病原体疾病炭疽芽胞杆菌炭疽伯氏疏螺旋体莱姆病肉毒梭状芽孢杆菌肉毒中毒破伤风梭菌破伤风白喉棒状杆菌白喉大肠埃希杆菌O157：H7出血性结肠炎幽门螺旋杆菌溃疡病原体疾病流感嗜血杆菌细菌性脑膜炎脑膜炎奈瑟菌细菌性脑膜炎淋球菌淋病金黄色葡萄球菌食物中毒、中毒性休克化脓性链球菌脓毒性咽喉炎、肉腐性疾病肺炎链球菌肺炎、中耳炎苍白密螺旋体梅毒霍乱弧菌霍乱小肠结肠炎耶尔森菌严重腹泻胞外菌及其所诱导的疾病1.体液免疫二、免疫效应机制2.补体免疫系统中被干预的组分细菌逃避机制抗体改变表面分子的表达；分泌抗Ig的蛋白酶噬菌作用封闭巨噬细胞受体与细菌衣壳的结合；临时隐藏于非巨噬细胞中；注射细菌蛋白破坏巨噬细胞的功能补体通过缺乏适当的表面蛋白，表面蛋白的空间位阻现象以及降解C3b来阻止C3b与细菌的结合；失活补体级联反应过程中各个环节；俘获宿主RCA蛋白；诱导宿主产生同种型抗体，使之不能激活补体三、胞外菌对免疫系统的逃避机制第二节胞内菌感染免疫•胞内菌是通过破坏黏膜和皮肤的方式进入宿主体内，但是也有一些胞内菌是通过传病媒介的叮咬直接进入宿主血液中的。•胞内菌常见的靶细胞有上皮细胞、内皮细胞、肝细胞和巨噬细胞。•胞内菌通常通过网格蛋白介导的胞吞作用进入宿主细胞，因此首先被限制于网格蛋白包被的小泡中。一、致病机制病原体疾病马耳他布鲁杆菌高烧，普鲁斯病沙眼衣原体眼和生殖疾病嗜肺性军团杆菌军团病单核细胞增生李斯特菌李斯特菌病麻风分枝杆菌麻风胞内菌及其导致的疾病病原体疾病结核分枝杆菌结核病肺炎支原体非典型肺炎立氏立克次体落基山斑疹热伤寒杆菌伤寒热鼠伤寒沙门菌食物中毒弗氏志贺菌肠道疾病胞内菌及其导致的疾病1.嗜中性粒细胞和巨噬细胞二、免疫效应机制2.NK细胞和γδT细胞3.CD8+T细胞4.CD4+T细胞5.体液防御6.肉芽肿的形成肉芽肿（该图的复制得到多伦多总医院健康网络大学病理学教研室DavidHwang的允许）免疫系统中被干预的组分细菌逃避机制吞噬体的破坏作用感染非吞噬细胞合成能够阻断溶酶体融合、吞噬体酸化、ROI/RNI杀伤的分子募集宿主蛋白阻断溶酶体的功能超活化的巨噬细胞阻止巨噬细胞过度活化所需宿主基因的表达抗体通过伪足入侵转移到新的宿主细胞中T细胞减少APCs抗原提呈作用三、胞内菌对免疫系统的逃避机制第三节病毒感染免疫•大多数的病毒通过与宿主表面的相应受体结合而进入机体，随后就在宿主或者病毒蛋白酶的作用下开始病毒基因组的复制并合成病毒mRNA，具体依赖哪种作用主要取决于病毒的类型。•所有的病毒都缺乏蛋白分泌机制，并且均必须依赖于宿主细胞进行病毒蛋白的翻译和子代病毒颗粒的组装。一、致病机制病毒及其导致的疾病病原体疾病腺病毒急性呼吸系感染巨细胞病毒（CMV）肺炎，肝炎EB病毒（EBV）传染性单核细胞增多症，伯基特淋巴瘤肝炎病毒（A,B,C）肝炎，肝硬化，肝癌单纯疱疹（HSV）感冒疮人类免疫缺陷病毒（HIV）获得性免疫缺陷综合征（AIDs）病原体疾病人类乳头状瘤病毒皮肤疣，生殖器疣，宫颈癌人类T细胞白血病病毒（HTLV-1）T细胞白血病和淋巴瘤流感病毒流感卡波西氏肉瘤疱疹病毒（KSHV）卡波西氏肉瘤麻疹病毒（MV）麻疹脊髓灰质炎病毒脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后疲劳狂犬病病毒狂犬病病毒及其导致的疾病病原体疾病鼻病毒普通感冒SARS（严重急性呼吸器官综合征）病毒严重急性呼吸器官综合征水痘带状疱疹病毒（VZV）水痘，带状疱疹天花病毒天花西尼罗病毒流感样病，疲劳，脑炎病毒及其导致的疾病1.干扰素和抗病毒状态二、免疫效应机制2.NK细胞3.巨噬细胞4.CD4+T细胞5.CD8+T细胞6.体液免疫7.补体被干扰的免疫系统成分病毒逃避机制检测潜伏起来抗体通过抗原漂移或抗原位移改变病毒表位表达病毒性FcR，阻断ADCC或中和作用阻断B细胞的胞内信号转导CD8＋T细胞感染低MHCⅠ类分子表达的细胞干预MHCⅠ类分子介导的抗原提呈迫使pMHC的内化三、病毒对免疫系统的逃避机制被干扰的免疫系统成分病毒逃避机制CD4＋T细胞避免感染DCs干预MHCⅡ类分子介导的抗原提呈迫使pMHC的内化NK细胞表达病毒性MHCⅠ类分子类似物提高宿主HLA-E或经典MHCⅠ类分子的合成DC阻断DC的发育或成熟阻止DC上调共刺激分子上调DC表面FasL的表达被干扰的免疫系统成分病毒逃避机制补体阻断转化酶的形成表达病毒性的宿主RCA蛋白类似物提高宿主RCA蛋白的表达出芽到宿主细胞膜，获取宿主RCA蛋白抗病毒状态阻断IFNγ的分泌干预建立抗病毒状态的代谢/酶活动凋亡阻断内源性或外源性途径的各个环节表达死亡受体和调节分子的类似物细胞因子/趋化因子表达细胞因子和趋化因子的竞争性抑制剂下调细胞因子和趋化因子受体的表达第四节寄生虫感染免疫一、致病机制•寄生虫包括单细胞的原生动物和多细胞的蠕虫，蠕虫在宿主体内生长但在细胞外复制，或者完全在宿主体外的一个易于进入宿主的地方（如水源）复制。•许多寄生虫有多个阶段的生活周期，每一个阶段的寄生虫能够感染不同的宿主种类。寄生虫也频繁地使用载体来感染其终末宿主。甚至在一个给定的被感染个体，一些寄生虫阶段是细胞内的，而另一些寄生虫又是细胞外的。病原体疾病溶组织内阿米巴小肠病杜氏利什曼原虫内脏利什曼病硕大利什曼原虫皮肤、耳朵和脸部利什曼病恶性疟原虫疟疾鼠弓形虫弓形虫病布鲁斯锥虫非洲昏睡病克鲁斯锥虫美洲锥虫病原生动物及其导致的疾病病原体疾病蛔虫蛔虫病棘球绦虫泡型包虫病盘尾丝虫非洲盘尾丝虫病血吸虫血吸虫病毛线虫旋毛虫病吴策线虫象皮肿蠕虫及其导致的疾病1.对原生动物的防御a.体液防御b.Th1应答,IFNγ和巨噬细胞超活化c.CTLs和γδT细胞二、免疫效应机制2.对蠕虫的防御被干扰的免疫系统成分寄生虫逃避机制抗体具有多阶段的生命周期引起抗原变异藏在巨噬细胞中修正寄生虫表面蛋白引起抗原变异获取宿主表面蛋白以阻断抗体结合脱落带有免疫复合物的寄生虫外膜分泌消化抗体的物质吞噬作用阻断吞噬体融合到溶酶体从吞噬体逃离到细胞质阻止呼吸暴发裂解静息的吞噬细胞三、寄生虫对免疫系统的逃避机制被干扰的免疫系统成分寄生虫逃避机制补体降解吸附上的补体组分或剪切膜结合抗体的Fc段迫使补体组分耗尽表达RCA蛋白类似物T细胞通过促进IL10产生和降低IL-12与IFNγ的产生来抑制Th1应答分泌可诱导T细胞低反应或耐受的蛋白干预DC的成熟和巨噬细胞的活化第五节真菌感染免疫•所有的真菌细胞像细菌一样有细胞壁，但也像哺乳细胞一样具有细胞膜。•尽管许多真菌是在土壤中度过其大部分生命周期，但也有些共生在人体的局部解剖学外表面。•许多真菌对健康的人体是没有危害的，但一些免疫力低下的个体容易遭受真菌的急性感染，有时还可导致持久性感染。一、致病机制病原体疾病曲霉菌呼吸道感染皮炎芽生菌芽生菌病念珠菌酵母菌感染，阴道炎，膀胱炎新型隐球菌脑膜炎，肺感染荚膜组织胞浆菌组织胞浆菌病卡氏肺囊虫肺炎和肺损害皮肤真菌皮肤，指甲和头发感染真菌及其引起的疾病1.真菌感染主要由其诱导的天然免疫所控制。在这些组织中，嗜中性粒细胞和巨噬细胞均能执行其强大的嗜菌作用。二、免疫效应机制2.经IL-12刺激活化的NK细胞通过细胞因子的分泌（不是天然的细胞毒性）在真菌细胞的杀伤中起着重要的作用。3.在感染的晚些时候，DC获取真菌抗原，并激活幼稚T细胞产生Th1效应分子。这些T细胞分泌大量的IFNγ，使巨噬细胞超活化。4.抗体在防御设法侵入机体中的真菌的作用中十分有限。抗体介导的调理作用可促进吞噬作用。被干扰的免疫系统成分真菌逃避机制PRR识别细胞壁无LPS或肽聚糖抗体具有多阶段的生活周期分泌阻断B细胞分化和增殖的分子补体具有细胞壁，阻止补体接触细胞膜吞噬作用具有阻止吞噬作用的衣壳巨噬细胞分泌抑制细胞因子产生和B7表达的分子T细胞分泌诱导无效的Th2应答而不是Th1应答的分子分泌阻断T细胞分化和增殖的分子激活调节性T细胞三、真菌对免疫系统的逃避机制第六节朊病毒感染免疫•朊病毒是一种引起海绵状脑病（SEs）的病原体，这是一种神经变性疾病，以大脑病变呈“海绵状”为特征。•朊病毒本质上是一种无核酸的可传播的蛋白。结构上，朊病毒是一种正常的哺乳动物表面球蛋白的构象异构体。•在最初对绵羊疯痒病的研究中，这种正常的球蛋白表示为PrPc（朊蛋白，细胞内的），改变了的蛋白表示为PrPsc（朊蛋白，疯痒病）。PrPres（朊蛋白，对蛋白酶抗性的）现在被用来表示任何种系中改变了的蛋白质。•当PrPres被引入一个健康的动物时，其可作为存在于宿主的PrPc分子再折叠为额外PrPres拷贝的模板。这种致病的朊病毒通过大量转换宿主的PrPc分子为PrPres构象，从而有效地“复制”它本身。这种错误折叠的PrPres蛋白与PrPc的特性完全不同。•朊病毒感染后损害大脑，而不会诱导体液或细胞介导的适应性应答。宿主的T细胞对感染的PrPres通常是耐受的，因为它只是一种天然产生的自身蛋白，仅在二级结构上有改变。•在缺乏朊病毒特异性的T细胞的情况下，也不会有Td的体液免疫应答出现。虽然这种“外来”的PrPres构象可被B细胞的BCR所识别，但抗原本身也不能作为Ti免疫原，因为它既不是大尺寸的，也不是多价的，因此无法激活B细胞。1.六种主要的病原体包括：胞外菌，胞内菌，病毒，寄生虫，真菌和朊病毒。2.中性粒细胞，NK细胞，NKT细胞，γδT细胞，补体和抗微生物分子介导的天然免疫或者破坏感染的建立或者减慢它，直到适应性免疫激活能有效抵抗病原体。3.适应性免疫是否最有效取决于病原体的本质：胞外还是胞内，大型的还是小型的，快速复制的还是慢速复制的。小结4.大多数胞外实体可被抗体包被，由抗体或补体介导的机制所清除。被IgA和IgE靶向的蠕虫无法锚固在宿主上。IgE可触发肥大细胞和嗜酸性粒细胞脱颗粒，释放介质，驱逐蠕虫，并降解蠕虫组织。5.胞内菌，寄生虫，复制的病毒由细胞介导的免疫清除。CTLs，NK细胞，NKT细胞和T细胞分泌细胞毒性细胞因子，并对靶细胞进行裂解。6.通常，Th1应答支持针对内部威胁的细胞免疫，而Th2应答支持针对外部威胁的体液免疫。7.许多病原体具有逃避免疫应答的各种策略：逃避识别；抗原变异；逃避或失活吞噬作用；脱落或失活补体组分；获得宿主的RCA蛋白；剪切宿主的FcR；诱导宿主细胞的凋亡；掌控宿主的免疫应答或细胞周期。