循证医学与临床研究

循证医学与临床研究刘鸣四川大学华西医院神经内科中国循证医学/Cochrane中心2010年11月内容一、为什么要进行科学研究？二、临床研究与循证医学的关系？三、怎样开展临床研究？一、为什么要做科学研究？1.好奇心，追求真理，发现真理获得知识、认识世界2.对人类社会进步做出贡献应用知识、改变世界，促进医学发展进步四川大学目标：高水平研究型大学3.其他现实问题单位:竞争、排名、升等晋级个人:获文凭学位、职称职务晋升研究的层面1.基础研究：了解基本自然规律(20世纪上半叶突出)获得知识、认识世界2.发展研究：介于基础研究和应用研究之间3.应用研究：临床研究-提供帮助决策的证据实用性强、改变世界临床研究的目的是解决临床问题今后三四十年全球科技发展的重点继续向后二者倾斜临床面临的问题1.对同一疾病或病情，不同地区医生采用的方法差异极大，超过能解释的范围，说明缺乏证据证明谁更正确？英国不同城市抗凝剂治疗心梗的使用率相差100倍美国不同社区颈动脉内膜切除术使用率相差20倍2.医疗费用问题：不堪重负、物有所值？任何治疗方法均不同程度地花钱任何治疗方法均有不同程度的副作用但并非任何疗法均会有效病人期望值增高：要求医疗服务质优价廉花钱买疗效不确定、副作用明显、使用不方便的疗法，是否值得？英国三个城市心梗病人用抗凝剂的百分比（%）Stoke:0%三个城市心梗病人用抗凝剂的百分比（%）Stoke:Manchester:0%100%三个城市心梗病人用抗凝剂的百分比（%）Stoke:Manchester:Oxford:0%100%10%谁正确？需要研究证据不知道！提倡“建设性怀疑”:当有人说“我认为这是一种有效（或无效）的疗法”时，你应该问“有何证据？”各地差异大说明缺乏相关的高质量临床试验证据需要进行研究提供证据随机对照试验发现:一些疗法理论有效但实际无效或害大于利一些疗法似乎无效而实际上利大于害动物试验结果不能直接推广于人体只有理论是不够的，理论还需要实践(临床试验)来检验一些疗法有效，但其机理暂无法在理论上解释清楚Twoopposingparadigmsinmedicine医学上两种相对的方法pathophysiologicalreasoning病理生理的推理（假设）empiricaltesting假设的检验（证明）JanvanGign部分实例利多卡因：纠正室性心律失常但增加死亡Beta-阻滞剂：在机理上纠正室性心律失常不如利多卡因，但实际上显著降低心梗的死亡和再发维生素E：理论上预防动脉硬化，实际上没有降低血管事件钙拮抗剂：减少脑梗死体积但无临床效果的证据雷米普利：减少死亡和血管事件但机理尚不明卒中单元：减少卒中死亡和残疾但机理尚不明为什么需要循证医学?一些有效的疗法长期得不到推广一些无效或有害的疗法却广泛使用高额的医疗费用买来的却是没有证据证明有效的疗法病人得到的医疗服务质量并不令人满意时代发展需要循证医学循证医学能部分帮助解决以上问题（依靠证据），病人受益学习循证医学帮助你当好一个临床医生（科学治病）临床老师（正确的临床思维）临床研究人员（少走弯路）21世纪现代医生的通行证：计算机、英语、循证医学实践循证医学的要点使用高质量的证据：在临床实践中使用当前可得到的最好证据提供高质量的证据：在临床研究中开展当前可进行的最好研究什么是高质量的证据？治疗证据的质量分级1所有随机对照试验（RCT）的系统评价(Systematicreview或Meta-分析）2单个大样本随机对照试验3对照试验但未随机分组4无对照的系列病例观察5专家意见临床研究的四种基本设计方案不改变受试者的事件发生：观察性研究(描述性、分析性)1、病例对照研究2、横断面研究(只在一个时点测定)3、队列研究(在多个时点测定)改变受试者的事件发生：预防和治疗试验性研究4、随机对照试验防治性研究的过程动物试验:提出假说，为进行人体研究提供依据人体研究：观察性研究：提出假说，为进行试验性研究提供依据小样本试验（RCT)：提出假说,探索性,为进行大样本研究提供证据大样本试验（RCT):结论性临床试验,帮助临床决策多个RCT的系统评价（SR)最佳证据二、临床研究与循证医学的关系临床研究为循证医学实践提供证据循证医学为临床研究提供研究题目和方法学1、提出需要研究的临床问题（从循证实践中来）2、提供研究设计与实施的方法学标准（方法学专家）3、要求研究的设计应从患者的需要出发循证医学实践需要临床研究提供证据，临床研究需要循证医学的研究方法学指导以提高质量开展高质量临床研究是实践循证医学一个重要方面目前开展循证医学的问题临床实践迫切需要证据,但：当前可得到的、高质量的、能帮助临床决策的证据太少能够提供高质量临床研究证据的专业技术人员太少迫切需要培养一大批能提供高质量临床证据的研究人才临床专业研究生在循证医学中的作用作为研究者:提供高质量的证据作为应用者:使用高质量的证据从证据到临床决策原始临床研究(病因、诊断、治疗、预后等的各种)系统评价/Meta-分析、HTA临床实践指南(桥梁)医生的临床经验临床决策病人的需要病情是否有不能使用指南和证据的理由临床医学的发展趋势临床医学最重要的进展：过去半个世纪：随机对照试验(似显微镜）未来二十年：随机对照试验的系统评价（以Cochrane协作网为代表，与人类基因组工程媲美）目前的挑战：为第一线的临床医生提供研究依据并帮助他们应用-DavidSackett1995Cochrane系统评价17年的标志性成就：指导临床：疾病指南广泛引用学术认可：2009年影响因子:总：5.563,CochraneStrokeGroup:6.583三、怎样进行临床研究？在临床实践中发现问题用可靠的方法去回答问题(一)在临床实践中发现问题循证治病的过程：1提出问题：病人类型？治疗目的（结局）？治疗措施？2寻找研究证据：Cochrane图书馆,Medline及其他资料库3评价研究证据：得出的结果和结论是否真实可靠？4将研究证据用于具体的病人怎样提出问题？-首先要承认自己的无知，意识不到自已的无知则很难提出好的问题-问题来自临床实践第一线-保持好奇心，善于发现问题-跟踪本学科研究进展什么是“医学”？Medicineisascienceofuncertaintyandanartofprobability“医学”是一种不确定的科学和可能性的艺术-SirWilliamOsler医生与病人应共同承担不确定性-JanvanGijn1提出问题一60岁男性病人，CT证实为急性脑梗死，发病12小时后到达医院，无颅内高压及其他并发症。问题：这一急性脑梗死病人应该选用什么治疗方法来降低死亡和残疾的风险？中英急性缺血性脑卒中治疗实践调查治疗药物中国英国甘油/甘露醇69％1％中药66％0阿斯匹林54％39％钙拮抗剂53％1％低右44％0蛇毒30％0激素19％1％2、寻找科学证据依次查询：最新临床实践指南系统评价/Meta-分析，特别是Cochrane系统评价随机对照试验，特别是大规模的RCT若无，查询对照试验若无，查询无对照病例观察临床研究证据治疗药物中国英国依据依据来源甘油/甘露醇69％1％不充分CochraneLib中药66％0不充分CochraneLib阿斯匹林54％39％充分CochraneLib钙拮抗剂53％1％不充分CochraneLib低右44％0不充分CochraneLib蛇毒30％0不充分CochraneLib卒中单元0》50%充分CochraneLib3评价证据Cochrane系统评价已经进行其他：应用临床流行病学的标准严格评价急性缺血性脑卒中的特异性治疗有证据有效：少常规使用:阿司匹林等抗血小板药（SR、RCT）选择性使用:3小时内静脉使用rtPA限制在临床试验中使用：6小时内静脉使用rtPA（CT,SR）证据不推荐常规使用：少血液稀释疗法、急性期使用肝素（特殊情况可用）有效或有害的证据均不足(待研究)：多溶栓（超过3小时使用tPA，尿激酶）降纤（蛇毒酶制剂）神经保护剂其他急性卒中循证治疗进展有I级证据,A级推荐的有效方法:卒中单元3小时、4.5小时内静脉溶栓阿司匹林恶性大脑中动脉梗死外科减压术理性看待医学发展“二十世纪人类最重大的发现就是发现了人类有多么无知”---科学日报医学科学技术发展总是滞后于人类需要，人类对人体和疾病的认识还非常有限临床医生应该学会轻松而自信地说：“我不知道”积极开展研究、认识人体与疾病、回答临床问题、提供临床证据十分必要（academicmedicine)证据与临床问题据统计：第一线的临床医生平均每周会遇到60个需要回答的问题每一个病人可能同时存在多个临床问题需要回答证据优先解决的是最重要最关健的问题，对没有证据作为答案的问题，经验，常识、推理就起着主要的作用大量临床问题还没有答案，迫切需要更多的研究三、怎样进行临床研究？在临床实践中发现问题用可靠的方法去回答问题提供高质量临床研究证据的要点1、Askagoodquestion提出一个重要而可回答的问题2、Answeritreliably用可靠的方法去回答这个问题3、“可靠的方法”保证结果尽可能接近真实的方法(有足够的防止偏倚的措施4、随机对照试验（RCT）和系统评价（SR）/Meta-方法是可靠的方法用可靠方法回答临床问题：进行临床研究对尚无答案的临床问题：进行临床研究、提供证据(高质量)1提供系统评价证据（16）2卫生技术评估(HTA)（3）3提供随机对照试验（RCT）证据（2）4提供中文临床研究证据库（1）5提供前瞻性卒中登记库（1）6提供卒中观察性研究证据（7）7提供临床实践指南（1）1、提供系统评价/Meta-分析证据（1）已发表和待发表：1)降纤酶(蛇毒酶)治疗急性缺血性卒中（CC）2)不同药物、剂量和途径的溶栓疗法治疗急性缺血性卒中（CC）3)抗凝治疗对脑卒中的二级预防（CC）4)甘露醇治疗急性脑卒中（CC）5)高压氧治疗急性缺血性卒中6)血肿抽吸治疗脑出血7)针刺治疗急性缺血性卒中（CC）8）复方丹参治疗急性缺血性卒中（CC）9）川芎嗪治疗急性缺血性卒中10）银杏叶制剂治疗卒中(CC）1、提供系统评价/Meta-分析证据（2）11)葛根素治疗急性缺血性卒中12）替拉扎特治疗蛛网膜下腔出血13）中成药治疗缺血性卒中（22/59种）14）脑脊液置换治疗蛛网膜下腔出血15）诊断16）预后17）动物实验1)降纤酶(蛇毒酶)治疗急性脑梗死结果：全世界共发表5个质量合格的RCT共计包括约2900例病人待发表的RCT共两个（欧洲、中国），包括约2600例病人降低死亡和残废率(约700例资料)，出血有增加趋势但尚未达到统计学意义结论：有前途，仍不能得出最后结论,有待ESTAT试验和中国试验的发表，值得继续研究3)抗凝治疗对非栓塞性脑梗塞的二级预防9个合格的RCT，包括1214例病人所有研究质量均较差，均发表于CT时代前现有证据证明增加出血的风险没有证据证明对此类病人应该长期使用抗凝剂还需进一步研究是否真正利大于害4)甘露醇治疗急性卒中研究其治疗卒中的效果而不是脱水作用仅有一个RCT，包括300例脑梗死病人质量较差有效或无效或有害，目前尚无充分证据尚无常规用于治疗卒中的理由(脑水肿除外)需要更多的高质量研究5)血肿抽吸治疗脑出血是否有效？背景：脑出血尚无特异性治疗方法国内很多基层医院广泛开展血肿抽吸权威的医院看法不一致，有的担心并发症，不相信其优于内科保守治疗证据：国外：尚无随机对照试验（RCT)证据，两个RCT正在英国、荷兰进行，目前没有结论，不主张推广国内：检索中国神经疾病临床研究资料库和中国生物医学文献数据库。54随机对照试验：历史及发展趋势1948年：世界上第一个现代随机对照试验在英国完成发表，证明了链霉素治疗肺结核的效果20世纪60年代：世界开始重视临床研究和随机对照试验，但样本量普遍偏小20世纪80年代