喹诺酮类抗菌药物介绍及临床应用

喹诺酮类抗菌药物崔学艳千佛山医院药学部2/79发展历史发展历史萘啶酸吡哌酸疗效差、耐药性强泌尿道、肠道感染氟喹诺酮类（沙星类）口服有效、副作用小耐药性相对较弱广谱60年代末-70年代80年代新氟喹诺酮类90年代末更广谱1962年副作用更小抗厌氧菌强3/79作用机制•抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。DNA回旋酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用拓扑异构酶Ⅳ在细菌细胞壁分裂过程中对染色体的分裂起关键作用4/79DNA回旋酶的作用•DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状•在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。•细菌DNA回旋酶由四个亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因gyrA控制，B亚基由基因gyrB控制5/79DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶切断后侧双链在前侧封闭切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA负超螺旋DNA喹诺酮类抑制DNA回旋酶切口活性与封口活性。G-菌6/79拓扑异构酶Ⅳ的作用拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可在DNA复制时将环连的子代DNA解环拓扑异构酶IV解环链G+菌7/79作用机制拓扑异构酶IV解环链Quinolones喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。(—)×8/79构效关系基本母核——4-喹诺酮BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R89/79构效关系BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R8•3位COOH和4位C=O为活性必需是药物与DNA螺旋酶结合部位，为抗菌活性不可缺少的部分，不可改变。•但羧基和酮羰基极易和金属离子形成络合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内金属离子（微量元素）流失，可引起缺钙、缺锌、缺铁等副作用。•A环的2位上不可有取代,否则活性减弱或消失。10/79构效关系BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R8•7位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱。对抗菌活性及抗菌谱贡献的大小以哌嗪基最好。•当7位取代基体积增大时，药物作用的半衰期延长。11/79构效关系BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R86位F原子取代最佳，一般不作改变，可使药物具有良好的抗革兰氏阳性菌活性，产生广谱抗菌作用12/79构效关系BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R8•5位上-NH2取代抗革兰氏阴性菌活性增强：如司帕沙星；•5位上-CH3取代抗革兰氏阳性菌活性增强：如妥美沙星、替马沙星、格帕沙星13/79构效关系BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R8•1位上环丙基取代抗菌活性增强（强于脂肪烃基）若以2.4二氟苯基取代，可增加抗厌氧菌的活性•1位取代基体积越大,可越好地降低药物的最小抑菌浓度14/79构效关系BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R8•8位上引入Cl、F、OCH3，可降低最小抑菌浓度，以F原子作用最佳。•但8位上F原子取代可产生光毒性。•8位上引入OCH3还可增加药物抗厌氧菌活性(莫西沙星）•若8位C变成N原子,抗革兰氏阳性菌作用增强、还可增加抗厌氧菌活性、生物利用度提高。15/79构效关系BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R8当1位和8位间形成环状化合物时，会产生一个手性碳原子，有两个对映异构体，其中以S型异构体活性最强。如氧氟沙星和左氧氟沙星，以左氧氟沙星（S型异构体）活性最强。16/79共同特性•抗菌谱广，尤其对需氧G-杆菌(包括铜绿假单胞菌)强大杀菌作用。浓度依赖性抗生素，PAE强大。•体内过程：口服吸收良好，体内分布广，组织中药物浓度高，尿中浓度尤其高。血浆半衰期长。•临床应用:主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道、骨、关节、皮肤、软组织及腹腔感染。•不良反应少，耐受性良好。不需要皮试。•禁忌症：不宜常规用于18岁青少年儿童、孕妇、授乳妇。17/79共同特性不良反应1.胃肠反应：腹部不适或疼痛、恶心呕吐等2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用3.皮肤反应及光敏反应：司氟、氟罗、洛美最多见；左氧氟及四代-极低。•表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。18/79共同特性4.肌肉骨骼系统：软骨损害（未成年），肌腱炎及肌腱断裂（60岁以上，使用激素，接受心、肺、肾移植者），以跟腱为多5.心血管系统：Q-T间期延长（患者有QT延长、充血性心衰、合并使用ⅠA类和Ⅲ类抗心律失常药、低血钾等均为危险因素）6.严重肝功能坏死和肝衰竭7.溶血性尿毒症（替马沙星）8.其他：结晶尿、静脉炎、血糖异常19/79全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物•药物上市时间上市国家撤市原因•替马沙星1992美国溶血性贫血、•低血糖、肾衰•格帕沙星1997德国Q-T间期延长•曲伐沙星1998美国肝脏毒性•阿拉沙星1998美国肝脏毒性•加替沙星1999美国血糖紊乱20/79共同特性相互作用•尿碱化剂：降低本类在尿中的溶解度，致结晶尿和肾毒性•茶碱：致茶碱浓度升高（四代除外）•环孢素：致环孢素浓度升高，加重免疫抑制和肾毒性•抗凝药：增强华法林抗凝作用，并增大出血风险（四代除外）•丙磺舒：减少本类药物自肾小管分泌，合用时血药浓度增高而产生毒性21/79共同特性•含金属离子的口服药：可降低F和血药浓度•咖啡因：干扰其代谢，致消除减少，t1/2延长，增加中枢神经系统毒性风险•降糖药：本类药物影响血糖水平，可致严重低血糖或高血糖（加替沙星最常见）•NSAIDs：可增加中枢神经系统不良事件发生率•抗心律失常药及西沙必利、大环内酯类：可增加Q-T间期延长的风险22/79注意事项•不宜常规用于18岁青少年儿童、孕妇、授乳妇•禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者•与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h•用药期间多饮水、避免日照（氟罗、洛美），缓慢静滴•肝肾功能减退者调整剂量(莫西沙星除外）23/79分类•第一代（1962-1969）：萘啶酸和吡咯酸•第二代（1969-1979）：吡哌酸和西诺沙星•第三代（1980-1996）（氟喹诺酮类）：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、依诺沙星、替马沙星、司帕沙星、左氧氟沙星•第四代（1997-）（新氟喹诺酮类）：格帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、帕珠沙星、吉米沙星、加雷沙星、西他沙星24/79各类特点分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用1代差小中等窄（G-，除铜绿）泌尿系感染2代较差较小中等扩大(G-,铜绿,部分G+)泌尿系、肠道感染3代良好较大较强广谱(G-,G+，支,衣,军,分枝,部分厌氧菌),敏感菌所致各种感染4代良好大强广谱(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)敏感菌所致各种感染25/79耐药性•特点：与其他类别的抗菌药无交叉耐药,本类间有交叉耐药性。•43670株细菌•住院87.5%门诊12.5%•G(+)29%G(-)71%•G(+)•葡萄球菌53.0%(金葡32.5CNS20.5%)•肠球菌29.8%•肺炎链球菌(7.9%)、其他链(6.6%)•G(-)•肠杆菌科53.8%、非发酵菌39.9%其他6.4%中国细菌耐药性检测—2009CHINET检测26/79CHINET耐药监测革兰阳性细菌分布共12668株细菌(占29%），凝固酶阴性葡萄球菌和草绿色链球菌分离自血液脑脊液等无菌体液中国细菌耐药性检测—2009CHINET检测27/79MSSA(1755株)与MRSA(2167株)的耐药（%）00000.81.21.100010090.991.466.627.858.318.585.389.584.180.799.990.950.926.412.419.476.53.21.889.4020406080100120万古霉素利奈唑胺替考拉宁苯唑西林头孢唑啉头孢呋辛氨苄西林/舒巴坦磷霉素利福平复方磺胺甲噁唑左氧氟沙星环丙沙星庆大霉素克林霉素红霉素青霉素抗菌药物耐药率（％）MSSAMRSA喹诺酮类抗菌谱没有覆盖MRSA，MSSA对左氧氟沙星耐药率较低中国细菌耐药性检测—2009CHINET检测28/79MSCNS(730株)和MRCNS(1967株)耐药（%）0002.10001024.828.230.734.537.639.847.658.687.198.4100072.153.230.11717.89.24.21.30.815.40.661.2020406080100120利奈唑胺替考拉宁万古霉素利福平氨苄西林/舒巴坦磷霉素头孢唑啉头孢呋辛庆大霉素左氧氟沙星克林霉素环丙沙星复方磺胺甲噁唑红霉素青霉素苯唑西林抗菌药物耐药率（％）MSSAMRSAMSCNSMRCNSMRSCNS耐药率＞MRSCNS，对环丙沙星耐药率＞左氧氟沙星中国细菌耐药性检测—2009CHINET检测29/79649溶血性和草绿色链球菌耐药率（%）中国细菌耐药性检测—2009CHINET检测30/79成人患者177株肺炎链球菌的耐药率(%)1.1090.888.34.53.1020406080100青霉素万古霉素红霉素克林霉素莫西沙星左氧氟沙星抗菌药耐药率（%）肺炎链球菌对莫西沙星和左氧氟沙星耐药率低中国细菌耐药性检测—2009CHINET检测31/79粪肠球菌(1764株)和屎肠球菌(1605株)的耐药率（%）14.311.331.936.90.240.732.190.95.487.169.484.292.57756.940.115.60.30.23.52.20102030405060708090100利奈唑胺替考拉宁万古霉素呋喃妥因磷霉素氨苄西林氯霉素环丙沙星庆大霉素利福平红霉素抗菌药物耐药率（％）粪肠球菌屎肠球菌屎肠球菌耐药率＞粪肠球菌，对FQ耐药率均较高中国细菌耐药性检测—2009CHINET检测32/79耐药性•特点：与其他类别的抗菌药无交叉耐药,本类间有交叉耐药性。•43670株细菌•住院87.5%门诊12.5%•G(+)29%G(-)71%•G(+)•葡萄球菌53.0%(金葡32.5CNS20.5%)•肠球菌29.8%•肺炎链球菌(7.9%)、其他链(6.6%)•G(-)•肠杆菌科53.8%、非发酵菌39.9%其他6.4%中国细菌耐药性检测—2009CHINET检测33/79CHINET耐药监测革兰阴性细菌分布大肠埃希菌（25.8%）克雷伯菌（16%）肠杆菌属（5.4）变形杆菌（2.9%）志贺菌属（0.2%）不动杆菌属（15.5%）铜绿假单胞菌（15.8%）流感嗜血杆菌（2.9%）共31002株细菌中国细菌耐药性检测—2009CHINET检测34/7926957株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率0.57.18.15358.261.766.167.168.271.9020406080100耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉2008年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)35/79大肠埃希菌的耐药率（%）抗菌药物耐药率抗菌药物耐药率产ESBL(4515株)非产ESBL(3477株)产ESBL(4515株)非产ESBL(3477株)阿米卡星10.14.3头孢吡肟36.96.5庆大霉素61.840.3头孢哌酮/舒巴坦7.42.4哌拉西林97.849.5头孢西丁13.27.2哌拉西林/他唑巴坦5.04.1亚胺培南0.20.6头孢唑林98.426.4美罗培南0.30.5头孢呋辛98.016.5厄他培南0.51.1头孢噻肟85.810.4环丙沙星71.042.4头孢他啶31.26.4复方磺胺甲噁唑74.056.1产ESBL株对环丙沙星耐药率高于非产酶株对FQ