喹诺酮

喹诺酮类抗菌药的合理使用北京大学第一医院周颖2012年4月21日北京学习目标喹诺酮药物的分类及特点喹诺酮药物的构效关系喹诺酮类抗菌药物的作用机制及耐药机制喹诺酮的合理应用2喹诺酮类抗菌药的分类及分代化学结构分类第一代第二代第三代第四代第五代*氟哌酸莫西沙星佳诺沙星（1978年）加替沙星奈诺沙星*环丙沙星*氧氟沙星*左氧氟沙星芦氟沙星曲伐沙星喹啉类洛美沙星萘啶酸萘啶类依诺沙星吉米沙星（1962年）*吡哌酸（1974年）嘧啶并吡啶*为国家基本药物。3第一代（萘啶酸）抗菌谱窄，仅对部分G—有效口服吸收差不良反应重4第二代（吡哌酸）抗菌活性较一代强，抗菌谱较一代广（铜绿假单胞菌）口服少量吸收，但可达有效尿药浓度不良反应较一代轻可治尿路及肠道感染5第三代（氟喹诺酮类）1．抗菌谱广、抗菌活性强肠杆菌科的各类细菌（如：大肠杆菌、G—杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌等）其他（如：铜绿假单胞菌、嗜血杆菌属）金葡菌、军团菌厌氧菌、衣原体、支原体、结核分支杆菌2．良好的药动学特征（口服吸收好、组织穿透力强、t1/2较长）3．不良反应较轻6代表药氟哌酸（norfloxacin）第一个氟喹诺酮类药物对G—杆菌的活性与氧氟沙星相似对G+及厌氧菌中的脆弱类杆菌则明显较弱对衣原体、支原体、军团菌及结核分支杆菌无效口服生物利用度约35%~45%，t1/2为3~4hG—和G+引起的尿路感染和前列腺炎有效，对全身感染无效7环丙沙星（ciprofloxacin）对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类氨基糖苷类及第三代头孢菌素的耐药株对其仍敏感对MRSA、产酶流感杆菌及结核杆菌有效多数厌氧菌不敏感口服生物利用度约38%~60%，t1/2为3.3~4.9h8左氧氟沙星（levofloxacin）对G—及G+具有较强的抗菌活性具有良好的抗耐药菌特性对结核分支杆菌、沙眼衣原体及部分厌氧菌（如消化链球菌属）有效抗菌活性是氧氟沙星的2倍口服生物利用度接近100%，t1/2为4~6h不良反应低于多数喹诺酮类9第四代喹诺酮药抗G—作用类似于三代抗G+与抗厌氧菌作用明显加强10莫西沙星(moxifloxacin)抗菌谱广，其抗菌谱覆盖了全部呼吸道主要致病菌，包括革兰阳性、革兰阴性细菌、非典型致病菌与厌氧菌。对革兰阴性菌作用与环丙沙星相似、对铜绿假单胞菌的作用弱于环丙沙星对革兰阳性菌活性强于环丙沙星对肺炎球菌(青霉素敏感和耐药，对环丙沙星耐药的金黄色葡萄球菌)、各组链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、幽门螺杆菌、结肠弯曲菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、分支杆菌属、厌氧菌及嗜麦芽窄食单胞菌等均有良好作用。莫西沙星作用机制与其他喹诺酮类药物相似,主要是双重抑制拓扑异构酶Ⅱ（DNA旋转酶）和拓扑异构酶Ⅳ。长效品种，每日一次给药，有口服片剂与静脉针剂，可进行序贯疗法，莫西沙星口服后吸收约80%~90%,半衰期约13~15h。莫西沙星能很好地渗入组织和体液,可透过胎盘屏障、乳汁以及脑脊液。尿中浓度较高，24小时排出量为20%，粪便排出量约25%。剂量范围内呈线性药代动力学。适应证：社区获得性肺炎、急性鼻窦炎、支气管炎、咽炎、扁桃体炎、复杂性尿路感染、非复杂性尿路感染、非复杂性肾盂肾炎、盆腔炎、皮肤与皮肤结构感染等。11莫西沙星的不良反应2005年11月23日，美国食品药品管理局（FDA）在对加替沙星和莫西沙星扩大的警示中称，具心电图QT间期延长的高危因素患者、电解质紊乱患者和使用明显具有QT间期延长的药物（如三环类抗抑郁药奎尼丁、胺碘酮等药物）的患者，应考虑慎用加替沙星和莫西沙星。因为它们对钾离子通道有抑制作用。FDA同时警示临床不得随意加大加替沙星和莫西沙星的用药剂量。12莫西沙星的肝脏毒性ATS官方声明:“在新氟喹诺酮当中,莫西沙星引起转氨酶升高至少是正常值上限(ULN)1.5倍的患者比例占总病例的0.9%.KahnJB.LatestindustryinformationonthesafetyprofileoflevofloxacinintheUS.Chemotherapy2001;47:32–37.13欧洲官方机构警告在欧洲:2008年2月-Safetyletter:莫西沙星可引起严重肝毒性及严重皮肤副反应。警告潜在致命性肝衰竭及中毒性表皮坏死松解症的风险。142008年2月致欧洲医生一封信1、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性肝脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。2、莫西沙星禁止用于肝功能受损(ChildPughC)的患者以及转氨酶升高大于正常限度（ULN）5倍以上的患者。3、如果上述早期体征或症状出现，患者应该停止使用莫西沙星的治疗并联系其主治医生。4、当处方莫西沙星时，应对以官方关于合理使用抗生素的指南为考虑依据，尤其是在治疗轻中度感染的时候。15EMEA-欧洲药品管理局建议2008年7月24日主题建议限制含莫西沙星口服药的使用在泌尿系统感染治疗中限制含诺氟沙星口服药的使用莫西沙星口服制剂限制令对于急性鼻窦炎、AECB，只有当其他抗生素不能使用或是已经没有作用的时候，才可以使用含有莫西沙星的口服制剂药物；在治疗CAP时，只有在其他抗生素不能使用的情况下，才可以使用这些药物用于治疗；CHMP同时建议加强对含莫西沙星口服药的警示，防范以下风险：腹泻妇女及老年患者的心衰严重皮肤反应致命肝损伤备注：CHMP认为使用口服类莫西沙星药品的好处大于其风险，但是出于安全考虑，尤其是基于肝脏副反应的增加，委员会建议限制此类药品的使用。17吉米沙星（gemifloxacin)对革兰阳性球菌作用较强18呼吸喹诺酮Levofloxacin左氧氟沙星Gatifloxacin加替沙星Gemifloxacin吉米沙星Moxifloxacin莫西沙星19第五代喹诺酮2002年日本医药学家研究合成了一种新的喹诺酮类药物抗菌活性强对大部分G-菌有较强的杀灭作用20佳诺沙星（garenoxacin)第一个去氟喹诺酮革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌以及非典型病原体具有优良广谱活性动物实验表明,它对关节软骨的影响与环丙沙星一样轻微,优于氧氟沙星21奈诺沙星(nemonoxacin)无氟喹诺酮对包括青霉素耐药和其他喹诺酮类药物耐药肺炎链球菌、甲氧西林耐药和万古霉素耐药金葡菌在内的社区获得性肺炎（CAP）病原菌有良好的体内、体外抗菌活性。22喹诺酮的化学结构和构效关系药效3－位羧基和4－位酮基是DNA结合部分，产生药效必不可少的部分6位氟原子，良好的组织渗透性，增加药物与DNA旋转酶的亲和性7位哌嗪基增加对绿脓杆菌、金葡菌活性2位引入取代基活性减弱或消失空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体结合8位取代以氟为佳，1位和8位间成环状，产生光学异构体（S)异构体作用强N-1由烃基、环烃基取代增加活性环丙基（衣原体、支原体）、氟乙基取代为佳，增加抗菌活性25药代动力学C7取代基提高组织渗透性，特别对于CNS，同时延长t1/2C8提高生物利用度2728293031不良反应33中枢神经系统毒性与C7的取代基有关C5NH2CH3HQTC延长以甲氧基取代C8的氟—降低光敏反应34为什么氟喹诺酮药可以引起中枢神经系统毒性?OFCOOHNNHNCOOHCH2CH2CH2H2N中枢神经系统不良反应主要包括震颤，睡眠障碍，焦虑，惊厥，这是因为氟喹诺酮类药物有GABA受体拮抗作用.但这种不良反应罕见，取决于氟喹诺酮类药物透过血脑35为什么氟喹诺酮会引起金属离子络合？HNNFNOOOOOMgFONNNH主要表现为喹诺酮类药物和含金属离子药物之间的相互作用，如Ca2+，Zn2+，Fe2+，，BiFe3+3+。既然这种络合反应后的产物不溶于水，并且尿中存在二价金属离子，因此氟喹诺酮类药物容易引起尿结晶.36喹诺酮的作用机制和耐药机制作用机制•抑制–DNA螺旋酶.–拓扑异构酶IV（TopoisomeraseIV）喹诺酮类药物的作用机制染色体长度为1300m喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋酶(gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。DNA是以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体内，如果不卷紧，则其长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中，也无法进行正常的DNA复制、转录、转运与重组。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷紧状态。细胞壁大小为2m*1mDNAGysase螺旋酶RNA核心RNA核心喹诺酮类药物高度卷紧39核酸合成抑制剂嘌呤嘧啶喹诺酮DNA双链-DNA螺旋酶-拓扑异构酶IV负超螺旋DNA子代DNA细胞分化40功能拓扑异构酶IV在G-菌中是喹诺酮药的第二靶位，在某些G+菌中是主要靶位，而对革兰阳性菌（如金葡菌）的主要作用靶点则为拓扑异构-----++++酶IV。DNA螺旋酶，已称拓扑异构酶Ⅱ喹诺酮对革兰阴性菌（如大肠埃希菌）的主要作用靶点++++-----耐药机制易产生机制：染色体突变导致高度耐药和多重耐药细菌DNA螺旋酶突变拓扑异构酶IV突变外膜通透性降低细菌药物泵出作用被激活大肠埃希菌对喹诺酮类药耐药性发展最快，耐药程度在我国也最高。42不同细菌对左氧沙星的耐药情况80706050403020100R％43喹诺酮类抗菌药指南国外指南推荐意见常用指南介绍患者介绍推荐意见IDSA/ATS2007CAP门诊患者*β-内酰胺类+大环内酯或单用呼吸氟喹诺酮住院非ICU患者ICU住院患者β-内酰胺类+大环内酯或呼吸氟喹诺酮β-内酰胺类+阿奇霉素或呼吸氟喹诺酮如合并铜绿假单胞菌感染联合抗绿脓活性的喹喏酮IDSA/ATS2005HAPGold2007早发HAP头孢菌素，亚胺培南，氨苄西林/舒巴坦或莫西沙星，环丙沙星，左氧氟沙星合并铜绿假单胞菌感染迟发HAP联合抗绿脓活性的喹喏酮（环丙沙星）AECOPD急性加重患者β-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类、第二、三代头孢菌素类。2003年IDSA腹腔内感染治疗指南联合方案：氟喹诺酮类+甲硝唑复杂性腹腔感染患者*既往3月使用过抗菌药物呼吸喹诺酮在下呼吸道感染的应用和指南推荐覆盖常见细菌和非典型病原体多数品种有口服和静脉制剂，便于转换（序贯）治疗方便，经济左氧氟沙星比较安全46我国指南推荐意见常用指南介绍患者情况部分推荐意见社区获得性肺炎指南年龄≥65岁，存在基础呼吸喹诺酮类（2006年）疾病的患者患者入院的时候不存医院获得性指南草案在、也不处于感染潜伏轻、中症HAP:氟喹诺酮（1999）期，而于入院48小时后发生肺炎的患者围手术期抗菌药物治疗指南（2006）泌尿外科手术患者环丙沙星抗菌药物临床应用指导原则中华医学会中华医院管理学会药事管理专业委员会中国药学会医院药学专业委员会二零零四年八月十九日48适应证泌尿生殖系统感染:肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等所致的尿路感染;细菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宫颈炎呼吸道感染:环丙沙星、氧氟沙星等主要适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎链球菌和溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等,及肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致社区获得性肺炎,此外亦可用于革兰阴性杆菌所致下呼吸道感染49适应证伤寒沙门菌感染:在成人患者中本类药物可作为首选志贺菌属肠道感染腹腔、胆道感染及盆腔感染:需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用甲氧西林敏感葡萄球菌属感染。本类药物对甲氧西林耐药葡萄球菌感染无效部分品种（左氧氟沙星和莫西沙星）可与其他药物联合应用,作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药50肾功能减退感染患者的应用减量使用51肝功能减退感染患者的应用按原治疗量应用52特殊患者用药新生儿应用抗菌药物后可能发生软骨损害(动物)，18岁以下未成年患者避免使用本类药物在妊娠期应用时的