缓释与控释制剂的制备

第十二章其他剂型缓释与控释制剂控释制剂缓释制剂经皮给药系统（TDDS/TTS）控速释药系统靶向给药系统给药系统（DDS）与普通制剂相比，缓释、控释制剂有何优势？——较缓慢、持久地传递药物，减少用药次数，血药浓度峰谷波动少，胃肠道刺激反应轻，疗效安全的优点。缓释、控释制剂的定义缓释制剂——指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂（体外释放符合一级过程）控释制剂——指药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速释放，使机体药物浓度保持相对恒定，体内释药不受PH影响（体外释放符合零级过程）缓释、控释制剂的特点对t1/2短的或需要频繁给药的药物，可减少次数（每天一次），大大提高病人的顺应性（心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等）；使血药浓度平稳，利于降低药物的毒副作用；可用最小剂量达到最大药效；不适宜制成缓释、控释的药物t1/2〈1或〉24h的药物一般t1/2为4~6为宜一次剂量很大（普通剂量1g）的药物一般适宜剂量为普通剂型的2~4倍溶解度太小，吸收无规则或差或受机体生理条件影响的的药物；具有特定吸收部位的药物（如VitB6)在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷的药物（如青霉素等某些抗生素类）缓释、控释制剂主要类型（一）骨架型，包括亲水凝胶骨架片、溶蚀性骨架片、不溶性骨架片和骨架型小片（二）膜控型，包括微孔膜包衣片、肠溶膜控释片等（三）渗透泵控释制剂（四）多层缓释、控释片（五）注射控释制剂（六）植入型制剂（七）经皮给药系统（八）脉冲式释药系统或自调式释药系统释药原理溶出原理（溶出公式）扩散原理溶蚀与扩散、溶出结合渗透压原理离子交换作用溶出原理将药物包藏于溶蚀性骨架中（以蜡质类、脂肪酸及其酯为材料）将药物包藏在以亲水凝胶为骨架的片剂（HPMC、HPC、卡波普等）制成溶解度小的盐或酯（一般以油注射液供肌内注射）与高分子化合物生成难溶性盐或酯控制微粒大小扩散原理包缓释、控释衣（部分小丸为速释部分，部分为缓释部分包上阻滞层）制成不溶性骨架片（材料：聚氯乙烯、聚乙烯、硅橡胶等）制成微囊增加黏度减少扩散速度（缓释液体制剂）制成乳剂制成植入剂渗透压原理——利用渗透压原理制成的控释制剂能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更优越。（如口服单室渗透泵型片剂）控制渗透泵片释药的关键因素（一）通过半透膜包衣的渗透压差（厚度）（二）包衣膜对水的渗透性（孔径、孔率）（三）释药孔的大小缓释、控释制剂的处方和制备工艺（一）骨架型骨架型缓释、控释制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的制剂主要用于控制制剂的释药速度多数可用常规的生产设备和工艺常为口服剂型骨架型制剂的类型骨架片胃内滞留片生物黏附片骨架小丸剂骨架型制剂不溶性骨架片I.释药过程——扩散，材料为不溶于水的聚合物或无毒塑胶，药物为水溶性II.制备方法：——药物与高聚物混匀后直接粉末压片；——混匀后加有机溶剂作润湿剂制成软材，制粒压片；——将药物溶于含聚合物的有机溶剂中，待溶剂蒸发后，药物外层留一层聚合物，再制粒压片实例——呋喃妥因赖氨酸片处方：呋喃妥因赖氨酸盐乳糖聚甲基丙烯酸甲酯微晶纤维素PVP硬镁凝胶骨架片材料：天然凝胶（明胶、海藻酸钠、西黄蓍胶）纤维素衍生物（HPMC、HPC、CMC-Na）聚合物（聚乙烯醇）非纤维素多糖（壳多糖、半乳糖）释药过程——扩散、溶解制备工艺有直接压片或湿法制粒压片实例——吲哚洛尔缓释片处方：吲哚洛尔乳糖MCCHPMC聚山梨酯80硬镁生物溶蚀性骨架片材料——蜡质、脂肪酸及其酯释药过程——扩散、溶蚀，若加致孔剂（PVP、PEG）能使释药速度加快制备方法：——溶剂蒸发技术，药物加入熔融的蜡质相中，将溶剂蒸发，干燥混合成团，制粒，压片或包胶囊——混合技术，药物和十六醇在60度混合，团块用玉米脘乙醇溶液制粒实例——氨茶碱缓释片制备：取单硬脂酸甘油酯在水浴上熔融，边搅拌边加入氨茶碱与MCC，在继续搅拌下让其冷却，粉碎凝结物，制粒加硬镁压片胃内滞留片——是一类能滞留于胃液中，延长药物释放时间，改善药物吸收的制剂（一般口服片在胃的滞留时间是2~3h,胃滞留片可达5~6h）胃滞留片的释药原理是一种不崩解的亲水性骨架片，又称胃漂浮片与胃液接触时，亲水胶体产生水化作用，在片剂的表面形成一层水不透性胶体屏障膜，控制了药物与溶剂的扩散速度为提高漂浮能力，可加入疏水性而密度小的酯类、脂肪酸（醇）等胃内滞留片的药物要求1.药物剂量范围小2.在酸性条件下稳定，且宜于在酸性下溶解吸收的药物3.胃酸分泌抑制剂（雷尼替丁）4.胃部治疗药物（呋喃唑酮）5.在小肠上部特定部位最佳吸收的药物（VitB2)骨架材料和敷料亲水凝胶（HPMC、HPC、CMC-Na)；敷料（PVP、PVA）其他敷料：添加疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类和蜡类提高滞留能力添加可压性好的干燥乳糖、MCC可加快释药速度；还可加表面活性剂增强亲水性制备方法一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片的工艺用湿法不利于片剂在胃内水化而滞留压片时压力的大小对片剂成型后的滞留作用影响较大，既要有适宜的硬度，有使片剂内部保持有适当的空隙，有利于密度1和利于水化作用举例地西泮胃内漂浮控释片地西泮HPMC单硬脂酸甘油酯乳糖CMC-NaPVPMC滑石粉硬脂酸镁生物黏附片——是指其有生物黏附性、能黏附于黏膜并释放药物达到治疗目的的制剂构成：具有生物黏附性聚合物和药物混合组成片芯，再用此聚合物围成外周，再加覆盖层材料：聚羧乙烯、CMC-Na、HPC等举例1)口服胃肠道黏膜黏附片（如普萘洛尔生物黏附片）2)子宫黏膜黏附片（如抗癌药物博莱霉素片或鸭嘴形栓剂）3)口腔黏膜黏附片（如将胰岛素制成半球状黏附片，可持效6h）4)口疮黏附片（如醋酸去炎松制成双层黏附薄片）（二）渗透泵片单室泵型片：为水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或敷料压制成片芯，外包一层控速半渗透膜，然后激光打孔；由于以上片剂不适用于难溶性药物，故开发了双层渗透泵型片剂双层渗透泵型片剂：上层——由药物、促渗透剂组成下层——由促渗透聚合物驱动剂组成再在双层片外包衣，用激光打孔释药原理：水分子经半透膜进入药室，难溶药物在促渗透剂作用下溶解或混悬于水中，在渗透压下透过小孔，另一层中的聚合物吸水膨胀，产生推动力，使药物最大限度释放双室泵型片剂（适用于水溶性过大或难溶于水的药物）药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面的含有药物；下面为盐类或膨胀剂，再包半透膜水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔双室渗透泵片也可制成每个室都含有药物和渗透促进剂的片剂，两面都开小孔，分别以两种零级速度释药的两个渗透泵片（如复方片剂）渗透泵片的处方组成半透膜包衣材料（水不溶性聚合物）醋酸纤维素、EC、乙烯-醋酸乙烯共聚物渗透压活性物质（调室内渗透压）氯化钠、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖促渗透推动聚合物（助渗透剂）PVP、羧乙烯聚合物、可可豆酯、吐温等其他助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂实例——格列吡嗪渗透泵片含药层格列吡嗪HPMCPVP硬脂酸镁促释层羧甲基纤维素钠氯化钠HPMC氧化铁硬脂酸镁半透膜醋酸纤维素PEG丙酮：水（三）植入型给药新剂型可完全避免首过效应作用时间长，不需频繁给药应用控释给药方式，血药水平平稳植入药物后刺激、疼痛较小，一旦取出，机体可以恢复缺点：植入时需开一个创口，用特殊的注射器将其推入，在药效终了仍需手术取出皮下植入给药系统分类管型给药生物降解型骨架型静脉输注型植入制剂（一）管形给药系统1.用于避孕方面：主要为孕激素（炔诺酮、甲地孕酮等）如：左炔诺孕酮植入剂，在妇女臂上植入，有效期5年2.抗肿瘤方面：用硅橡胶控释抗肿瘤药如环磷酰胺等3.治疗关节炎方面：用硅橡胶控释抗炎、解热镇痛药（二）生物降解型给药系统采用的载体材料为乳酸（PLA）与乙醇酸（PGA）共聚物本给药系统为小球形（直径1.5mm）例子：避孕方面的炔诺酮、促性腺激素释放激素的PLA/PGA微球；蛋白质、多肽、抗癌药、疫苗的微球（三）骨架型给药系统如：胰岛素EVA植入剂（四）静脉注射泵型给药系统植入输注泵：如肝素植入输注泵渗透压微泵（四）脉冲给药系统——它不同于零级释药的控释制剂，其目的不是维持稳定的血药浓度，而是根据人体的生物节律特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统单次释药的多用于口服；多次释药的可用于注射、埋植、透皮和结肠靶向等渗透泵定时释药系统膜包衣定时爆破系统压制包衣技术包衣脉冲系统凝胶塞控制的脉冲给药口服脉冲给药系统结肠靶向脉冲给药注射型脉冲给药埋植型脉冲经皮给药磁性控制的脉冲给药超声波控制的脉冲给药其他