11肝脏生物化学汇总

肝胆生物化学孙厚良重庆三峡医药高专你知道吗？肝脏功能如何？肝功能异常后对代谢有何影响？肝功能有哪些生化检查项目？学习内容肝在物质代谢中的作用肝的生物转化作用胆汁酸代谢胆红素代谢学习目标知识要求：1.掌握生物转化的概念及其意义；胆红素的分类。2.熟悉生物转化的反应类型；熟悉胆红素的生成及代谢；三型黄疸的区别。3.了解肝脏在物质代谢中的作用。技能要求：能初步根据胆红素检测指标判断黄疸类型。素质要求：分析出血清胆红素代谢障碍所引起的临床不同黄疸类型。肝的组织结构和化学组成特点:①肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;②肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;③肝具有丰富的肝血窦;④肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。肝脏的双重血液供应、双重输出系统双重血液供应门静脉（养分）肝动脉（O2）肝静脉体循环肾尿胆道系统肠粪双重输出系统独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生理生化功能肝系多种物质代谢之中枢生物转化作用（如解毒）分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）凝血免疫热量产生水与电解质的调节实验证明，动物在完全摘除肝脏后，即使给予相应的治疗，最多也只能生存50多个小时。狂吃薯片饼干竟然“治好”肝脏衰竭2012年02月14日任务一肝在物质代谢中的作用TheLiverRolesinMetabolism一、肝是维持血糖正常水平的重要器官糖异生肝糖原的合成与分解糖酵解途径磷酸戊糖途径回顾：肝内进行那些糖代谢途径？作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解↑饥饿状态以糖异生为主※脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖二、肝在脂类代谢中占据中心地位回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)。作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。肝在脂类代谢各过程中的作用肝细胞合成并分泌胆汁酸，帮助脂类物质的消化与吸收。肝细胞是体内代谢脂酸的主要器官，也是脂酸β－氧化的重要场所。肝在调节机体胆固醇平衡上起着中心作用。肝处于脂蛋白的中心地位。肝磷脂（尤其是卵磷脂）的合成非常活跃。三、肝在蛋白质代谢中的作用在血浆蛋白质代谢中的作用：合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用：氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。四、肝参与多种维生素和辅酶代谢脂溶性维生素的吸收维生素的储存肝是VitA、E、K和B12的主要储存场所。维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成维生素的转化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性维生素→辅酶的组成成分五、肝脏在激素代谢中的作用激素的灭活(inactivation)：许多激素在发挥其调节作用后，主要在肝脏内被分解转化，从而降低或失去其活性。肝病时，体内雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，则可出现男性乳房发育、肝掌、蜘蛛痣及水钠潴溜等现象。蜘蛛痣•蜘蛛痣在慢性肝炎和肝硬化的病人中经常发现在脸部、颈部、手部有一种形态很象蜘蛛网样的病，痣的中心是一个小红点，周围放射出许多细小的红丝，整个直径约0．2～2厘米。•如果用细的尖硬物去压迫痣的中心，可以使整个蜘蛛痣全部消失肝掌肝掌是指有些肝炎病人手掌边缘常常会出现许多红色的斑点，或红白相间毫无规律的斑块，有时候不仅手掌有，而且脚底也有。如果对这种斑点或斑块加压，可以使压迫区的这些点和块消失，变得苍白。蜘蛛痣和肝掌的发病原因主要原因是体内雌性激素过多而引起。肝功能障碍，雌性激素不能被破坏，末梢小动脉的舒张作用过分地增强。使中心小动脉向四周放射出许多细小的血管可以作为肝为发展成慢性或硬化的标志之一；但许多其它能引起末梢小动脉舒张作用增强的疾病也可能出现这种现象，如类风湿性关节炎，营养不良等。长期饮酒人，甚至有些正常人都有可能出现蜘蛛痣和肝掌现象。肝脏疾患时与代谢障碍或异常有关的临床现象糖代谢脂类代谢蛋白质代谢维生素代谢激素代谢临床表现低血糖厌油腻及脂肪泻脂肪肝肝性脑病水肿或腹水凝血时间延长及出血倾向出血倾向、夜盲症蜘蛛痣、肝掌原因肝糖原储存下降，糖异生减弱。分泌胆汁的能力下降或胆汁排出障碍极低密度脂蛋白合成减少肝合成尿素能力下降清蛋白合成减少凝血酶原、纤维蛋白原合成减少维生素K、A的吸收、储存与代谢障碍肝对激素的灭活功能降低任务二肝的生物转化作用BiotransformationintheLiver一、肝的生物转化作用是机体的重要保护机制＊生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化(biotransformation)。内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非营养物质＊生物转化的对象＊生物转化的意义对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使其灭活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。＊生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。※肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）生物转化的特点：＊多样性和连续性即一种物质在体内可进行多种生物转化反应，且各种反应又可按一定顺序进行＊解毒与致毒的双重性经过生物转化作用，有的毒性减弱或消失（解毒作用），有少数物质的毒性反而出现或增加（致毒作用）。另外，有的药物如环磷酰胺、大黄等需经生物转化才能成为有活性的药物。二、肝的生物转化类型概述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。存在部位：微粒体内(滑面内质网)组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O1.细胞色素P450加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶1、氧化反应——最多见的生物转化反应（1）微粒体依赖P450的加单氧酶系：其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。存在部位：微粒体内(滑面内质网)组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O（一）第I相反应包括氧化、还原和水解反应意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。•维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1,25,(OH)2D3•胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用•黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质（2）单胺氧化酶系单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在部位：线粒体内催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O（3）醇脱氢酶及醛脱氢酶系存在部位：胞液中催化的反应醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。2、还原反应：肝细胞中主要的还原酶有两类：偶氮还原酶类和硝基还原酶类。分别催化硝基化合物和偶氮化合物还原成胺类。3、水解反应：催化水解反应的酶类主要包括酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，分布于胞液中。结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团（二）第二相反应--结合反应1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应*葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶*催化酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferases,UGT)举例：+UDPGAOH苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+UDP苯β葡萄糖醛酸苷雌酮OOH2.硫酸结合反应*硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸转移酶(sulfatetransferase)举例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHO3SO主要转化对象：芳香胺类3.乙酰基化催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)4.谷胱甘肽结合反应结合对象：卤代、环氧化物催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathioneS-transferase,GST)５.甲基化是代谢内源化合物的重要反应甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)结合对象：含羧基化合物6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化结合反应结合基团直接供体酶类酶定位底物类型葡萄糖醛酸结合二磷酸尿苷葡萄糖醛酸(UDPGA)葡萄糖醛酸转移酶微粒体酚、吗啡、可卡因硫酸结合3'-磷酸腺苷5'-磷酸硫酸(PAPS)硫酸转移酶胞液醇、酚、芳香胺类、雌酮甲基化S-腺苷蛋氨酸(SAM)甲基转移酶胞液儿茶酚胺、尼克酰胺、组胺乙酰化乙酰辅酶A乙酰基转移酶胞液芳香胺、胺、氨基酸、磺胺药三、影响生物转化作用的因素生物转化作用经常受年龄、性别、疾病及诱导物等体内、外各种因素的影响。肝细胞损伤时，生物转化能力低下，药物的灭活速度较低。因此，对肝病病人用药应慎重，并注意选择、掌握剂量，避免加重肝的负担。任务三胆汁酸的代谢MetabolismofandBileAcids胆道系统肝胆汁胆囊胆汁(肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩)一、胆汁胆汁酸盐(含量最高)胆固醇胆色素多种酶类等胆汁的主要有机成分：两种胆汁的百分组成和部分性质肝胆汁胆囊胆汁比重1.009～1.0131.026～1.032pH7.1～8.55.5～7.7水96～9780～86固体成分3～414～20无机盐0.2～0.90.5～1.1粘蛋白0.1～0.91～4粘蛋白0.5～21.5～10胆色素0.05～0.170.2～1.5总脂类0.1～0.51.8～4.7胆固醇0.05～0.170.2～0.9磷脂0.05～0.080.2～0.5胆汁酸(bileacids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。二、胆汁酸原料(precursor)：胆固醇(cholesterol)部位(site)：肝细胞(liver)种类(type)：游离型、结合型（一）初级胆汁酸的生物合成Biosynthesisofprimarybileacids概念（concept)胆固醇在肝细胞内转化生成的胆汁酸。胆酸cholicacid鹅脱氧胆酸chenodeoxycholicacid游离型甘氨胆酸glycocholicacid牛磺胆酸taurocholicacid甘氨鹅脱氧胆酸glycochenodeoxycholicacid牛磺鹅脱氧胆酸taurochenodeoxycholicacid结合型部位(site):小肠(smallintestine)大肠(largeintestine)（二）次级胆汁酸的生物合成初级胆汁酸分泌到肠道后受肠道细菌作用生成的产物。概念：731273127717331221HCOOHOHOHOH3127胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸胆汁酸本身的负反馈调节甲状腺激素可促进胆汁酸合成（三）合成过程的调节关键酶：7-α羟化酶调节胆汁酸经肝细胞合成后，分泌入胆汁，进入肠道后大部分可被重吸收，经门脉循环回到肝脏，再由肝细胞摄取，与新合成的胆汁酸一同分泌