非小细胞肺癌NSCLC脑转移治疗策略

NSCLC脑转移•所有NSCLC患者中约30-50%有脑转移,1近年来上升明显–尤其在腺癌患者中2–可出现在肺原发灶发生之前、同时或之后•NSCLC脑转移患者的生存状况：–严重影响患者的生活质量1–预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法21.NCCNNSCLCguideline2013.v1.2.ZengYD,etal.AsianPacificiJCancerPrev2012;13:909-914.3.SoffiettiR,etal.CurrOpinOncol2012;24:679–86.NSCLC脑转移概述RTOG:RPA分级系统独立递归分级指数（RecursivePartitioningAnalysis，RPA）1997GradedPrognosticAssessment预后分级：从RPA到GPA2010脑转移不同方案中位生存时间比较治疗方案中位生存时间（月）无治疗1-2激素治疗2-3全脑放疗3-6手术+全脑放疗10-16伽玛刀+全脑放疗6-15化疗8-12Ref:WenPY,etal.Cancer:Principles&PracticeofOncology2001:2655-2670关于WBRT的认识WBRT是脑转移瘤的主要（标准）治疗模式，能较快缓解患者的神经症状适合治疗单发或多发脑转移CR＋PR60％（体积缩小与生存及神经功能改善相关）[1]SRS+WBRT将局部控制率由70%提高至90%SBS+WBRT使新发脑转移率由50%降至30%中位生存期3-6月，1年生存率10-15％[2]1.SoffiettiR,etal.Radiotherapyandchemotherapyofbrainmetastases.JNeurooncol2005;75:31–42.2.EichlerAF,LoefflerJS.Multidisciplinarymanagementofbrainmetastases.Oncologist2007;12:884–898.WBRT剂量、时间与分割WBRT剂量分割常用方案：3Gy×10次=30Gy2.5Gy×15次=37.5Gy2Gy×20次=40Gy4Gy×5次=20Gy538269269111102213病例特点JROSG99-1入组情况•入组条件：年龄≥18岁、1-4个脑转移瘤、肿瘤直径≤3cm，KPS≥70、颅外疾病控制超过6月•全脑放疗30Gy/10FJAMA.2006;295(21)加用WBRT不延长生存但减少颅内复发结论：相比于单SRS，WBRT+SRS未能提高1-4个脑转移患者的生存率，但减少了颅内复发和后继的挽救性治疗二次分析显示：DS-GPA得分高者加用WBRT生存获益JAMA.Oncol.2015;1(4)88例NSCLC分析WBRT：No!RTOG0933保护海马WBRT？JClinOncol32:3810-3816可以保护记忆和QOL二、药物治疗是否有效？（一）化学治疗无法通过血脑屏障，进入脑脊液，进而在中枢神经系统达到有效的药物浓度脑转移化疗面临的难题：培美曲塞:在NSCLC脑转移患者活性的研究力比泰500mg/m2Q3W×2周期39例IV期NSCLCCNS转移患者CNS的控制情况（颅内获益率：68%）MST=10个月1.000.750.500.250.00051015202530Probability28.2%53.8%82.0%17.9%0%20%40%60%80%100%PRSDDCRPDBearzA,etal,LungCancer68(2010)264–268培美曲塞可能成为脑转移NSCLC患者的一个有效治疗选择两项培美曲塞III期临床研究的脑转移情况分析对含培美曲塞的两项随机III期临床研究进行回顾性分析–JMDB：一线治疗晚期NSCLC•(ScagliottiJCO2008;N=1725)–JMEI：二线治疗晚期NSCLC•(HannaJCO2004;N=571)–分别根据治疗组及组织学类型的不同，分析脑转移为唯一转移部位的发生率ASCO2010–W.F.Ortuzar,etal.,Abstract#e18047脑转移发生率含培美曲塞治疗组不含培美曲塞治疗组P值总体(两项研究)3.2%(26of819)6.6%(52of785)0.002一线研究(Scagliotti研究)3.6%(22of621)6.5%(39of604)0.025二线研究(Hanna研究)2.0%(4of198)7.2%(13of181)0.023所有非鳞癌患者(两项研究)3.0%(18of602)7.3%(42of577)0.001所有鳞癌患者(两项研究)3.7%(8of217)4.8%(10of208)0.635培美曲塞治疗的OR(95%CI)0.494(0.32,0.75)培美曲塞可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率虽然是回顾性研究，但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生ASCO2010–W.F.Ortuzar,etal.,Abstract#e18047（二）分子靶向治疗EGFR-TKI治疗肺癌脑转移:---单独应用---与放疗联合---加大剂量厄洛替尼选择性的富集于脑转移灶，而非正常脑组织造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET图像和头颅MRI图像进行整合：•小脑转移病灶有明显的[C11]-厄洛替尼浓聚•正常脑实质则无显示WeberB,etal.JThoracOncol2011;6:1287-1289.用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET的示踪剂获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的浓聚1.460.9500.20.40.60.811.21.41.6伴CNS转移不伴CNS转移CSF通透率%P=0.042WangM,etal.JClinOncol,29:2011;abstr7608.吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高•检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度•通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障。在中国的临床实验中,接受每天250mg给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2%•有临床前研究显示，当脑部肿瘤直径0.25mm时，脑血管的通透性会增加•该研究显示，伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障Chonanetal.BMCResNotes(2016)9:2Gefitinib治疗1月后•♂55-years-oldNS,stageIVEGFR+(delex19)Lung使用克唑替尼前克唑替尼250mg每天两次治疗6周后JournalofThoracicOncology•Volume10,Number7,July2015吉非替尼单药治疗EGFR突变的肺腺癌伴脑转移的疗效日本进行的一项前瞻性II期临床研究试验入组标准：病理学确认的NSCLCEGFR基因突变（原发灶/直接测序法）影像学确认的脑转移患者既望未接受化疗或TKI治疗〉18岁ECOGPS：≤2分排除因外科切除导致神经症状的脑转移吉非替尼250mg/天主要终点：客观缓解率ORR次要终点：无进展生存PFS至放射治疗时间安全性T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287颅内中位至疾病进展时间在吉非替尼治疗期间，共有15位患者CNS出现进展全组人群不同基因型mCNSPFS:14.5个月(95%CI10.2–18.3)19Del17.5月L858R10.2月T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287中位至挽救性放疗时间全组人群不同基因型mTTSI*:17.9个月(95%CI12.4–24.7)*mediantimetosalvageirradiation19Del18.4月L858R13.1月T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287中位总生存期全组人群不同基因型mOS:21.9个月(95%CI18.5–30.3)19Del30.3月L858R19.8月T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287试验结论该试验验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者的疗效令人满意，ORR：87.8%，并能有一半的患者可以延迟1.5年的至放疗时间19Del较L858R突变的伴脑转移的NSCLC患者有更好的预后T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287PL03.05:WBIvs.IcotinibinEGFRmutantNSCLCswithbrainM(CTONG1201)byYi-longWu初治或二线伴有脑转移的NSCLC患者EGFR敏感突变阳性脑肿瘤实质转移病灶≥3个且至少一个最大径≥1cm年龄18-75岁预期生存≥12周ECOG0-1分N=170R1：1全脑放疗组30GY/3GY/10F±化疗iPFSWBI+埃克替尼/化疗埃克替尼125mgtid生存随访主要终点:颅内无进展生存时间(iPFS)次要终点:颅外无进展生存时间(PFS)颅内客观反应率(iORR)；总生存期(OS)安全性和耐受性单纯颅内颅内外同时PDPDPD单纯颅内PFSOS埃克替尼组125mgtid单纯颅外埃克替尼+标准化疗BRAIN研究:(CTONG1201)J-ALEX研究阿雷替尼vs克唑替尼治疗未接受ALK抑制剂治疗的ALK阳性非小细胞肺癌Sai-HongIgnatiusOu,JCO,2015颅内病灶的疗效:CR13%Lorlatinib在ALK+和ROS1+NSCLC中显示出了抗肿瘤活性，尤其是这些患者大部分具有脑转移及经过≥1TKI治疗显著的脑转移的抗肿瘤活性表明lorlatinib能够透过血脑屏障，达到有效的抗肿瘤活性June10,2015July26,2015Loritinib100mgQDSai-HongIgnatiusOu,JCO,2015AZD3759：No.1No.2No.3No.4No.5No.6No.7No.8No.9RepresentativeimagesofcaseNo.8Before6weeksafterKimetal.ASCO2015#8016Cohort50mgbid(n=5)100mgbid(n=7)Grade1212Skinrash1031Diarrhea0010Constipation0010Fatigue0010能够穿过血脑屏障的EGFR抑制剂二、药物治疗是否有效？Crizotinib/EGFR-TKI时间PD时后续治疗携带驱动基因脑转移Crizotinib/EGFR-TKI同步放疗TKIiPD时RT+TKITKI模式一？模式二？全程管理（49.5月）2代TKI3代TKI最佳的治疗策略：？模式一：药物---PD时RT（晚放疗）模式二：药物---PR/SD时RT（早放疗）模式三：药物+RT（同步放疗）模式四：RT---药物RT优化：WBRTvsWBRT+SRSvsSRSPRAC.PRAC.NSCLC脑转移solitaryoligometastasesmulti同时异时无症状有症状系统治疗WBRT±CTPRA/GPA评估PS评估基于大数据的脑转移治疗展望-诊断/治疗PatientDoctorDiagnosisTreatmentInHospitalPatientDoctorReferenceBigDataPersonalExperiencePersonalExperienceDiagnosis/TreatmentNewData