胰岛素及降血糖药物

1型糖尿病(IDDM）10%自身免疫性B细胞破坏，分泌绝对不足，胰岛素治疗有效，口服降血糖药疗效差。2型糖尿病（NIDDM）90%B细胞功能低下、胰岛素抵抗，相对缺乏，部分需胰岛素治疗，口服降血糖药有效。临床表现及预后：1.代谢紊乱综合症：metabolicdisordersyndrome胰岛素高血糖多饮,多尿,多食,体重减少。2.急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸中毒。3.慢性并发症：动脉粥样硬化：心，脑，肾，肢体。视网膜病变。肺结核，皮肤化脓感染，真菌感染。胰岛素类insulin口服降血糖药（oralhypoglycemic）胰岛素增敏剂磺酰脲类双胍类葡萄糖苷酶抑制剂餐后血糖调节药新型降糖药第一节胰岛素（insulin）类药用途：糖尿病。来源：猪、牛胰岛素（单组分胰岛素），人工合成人胰岛素，1972年基因工程重组人胰岛素，1982年，注射剂，雾化吸入剂，2006年，FDA批准。人胰岛素分子一级结构—COO—PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLeuTyrLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThrGlyIleValGluGlnCysCysThrSerIleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn302520191510711671189101521NH+3NH+3—OOCA链B链一.药理作用糖代谢：降低血糖。促糖原合成，抑制糖原分解、抑制糖异生；加速葡萄糖氧化、使葡萄糖利用增加。脂肪代谢：促进合成、抑制分解；减少游离脂肪酸和丙酮的生成。蛋白质代谢：促进合成、抑制分解。促进糖原合成→促进K+内流→血[K+]↓。二.作用机制胰岛素与靶细胞膜受体结合，激活Tyr，产生一系列的生物效应。insulin胰岛素受体（糖蛋白）：肌肉、肝脏、脂肪组织、心肌、脑等。胰岛素样生长因子（IGF）受体：IGF-1、IGF-2受体。Injectioninsulin：注射胰岛素1.口服无效。提取，单组分胰岛素；2.加锌、加珠蛋白、精蛋白溶解度↓，稳定延缓吸收中或长效制剂；3.室温或4℃冷藏保存。冷冻可致活性下降。Breatheinsulin:吸入胰岛素，2006年，FDA三.Insulinpreparation制剂短效：速效胰岛素6-8h，静脉、皮下中效：低精蛋白锌胰岛素18-24h，皮下珠蛋白锌胰岛素12-18h，皮下长效：精蛋白锌胰岛素24-36h，皮下甘精胰岛素22-皮下insulin分类制剂维持时间给药途径给药时间：餐前给药。胰岛素制剂分类及作用时间皮下注射与受体结合发挥作用蛋白水解酶短肽或氨基酸肾胰岛素酶水解insulin特点：口服易破坏，皮下注射，急需时可静脉滴注。代谢快、半衰期短，皮下t1/2：10min。四.体内过程五.临床应用1.重症糖尿病（IDDM，1型）2.非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，2型）饮食、用药综合治疗。分级。3.糖尿病并发症：酮症酸中毒，非酮症高血糖高渗性昏迷。4.应激：重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、手术等。5.补钾：急性高钾血症、细胞内钾缺乏。6.极化液：胰岛素、葡萄糖、氯化钾防治心肌梗塞后心律失常。六.不良反应过敏反应：重组人胰岛素少见。低血糖症：胰岛素过量。快、常见。血糖40mg%，昏迷、惊厥、休克，死亡受体阻断剂阻断代偿性反应，掩盖症状。胰岛素抵抗：（insulinresistance,INR）急性抵抗：应激状态所致。慢性抵抗：抗胰岛素抗体（AIRA）产生。注射部位脂肪萎缩。慢性抵抗为主，定义：病人胰岛素用量高于正常，200U，但生物效应明显降低。机制：胰岛素抗体，受体下调，膜葡萄糖转运蛋白异常。insulinresistance—胰岛素耐受性：【druginteraction】1.噻嗪类、速尿：抑制内源性胰岛素分泌；2.糖皮质激素：升高血糖，拮抗胰岛素作用；3.-受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，掩盖早期低血糖症状，可致严重低血糖。4.保泰松：加强胰岛素作用。5.乙醇：抑制糖异生，减少肝葡萄糖释放，应用胰岛素，大量饮酒严重低血糖，至死亡。第二节口服降血糖药物oralhypoglycemicagent增加对胰岛素的敏感性，促进胰岛B细胞释放胰岛素，保存胰岛B细胞功能，减少血糖的来源。作用：Insulin增敏药罗格列酮、环格列酮磺酰脲类甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲双胍类甲福明、苯乙福明葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖、伏格列波糖餐后血糖调节药瑞格列奈一.胰岛素增敏剂（insulin-sensitizingdrugs）针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性——2型糖尿病治疗噻唑烷酮类化合物：（TZD）罗格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）曲格列酮（troglitazone）环格列酮，恩格列酮1.降血糖作用:改善胰岛素抵抗机制：激活过氧化物酶增殖体受体γ(PPARγ)，调节胰岛素反应性基因转录：⑴增加肌肉、脂肪对胰岛素敏感性；⑵改善胰岛B细胞功能；⑶脂肪细胞瘦素（leptin）↓、TNFα↓。【药理作用】Insulin增敏药2.促进葡萄糖转运3.改善脂肪代谢紊乱:降低甘油三酯，增加HDL-C，抗AS。4.抑制血小板聚集、炎症反应，5.改善肾小球病变。临床应用：2型糖尿病，胰岛素抵抗者。与磺酰脲类或胰岛素联合应用。不良反应：嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症等曲格列酮肝毒性大。二.磺酰脲类Sulfonylurea甲苯磺丁脲（tolbutamid，D860，甲糖宁）氯磺丙脲（chlorpropamide，P-607）二代：格列本脲（glibenclamide，优降糖）格列吡嗪（glipizide，吡磺环已脲）格列齐特（gliclazide，达美康）格列喹酮（gliquidone，糖适平）达峰时间t1/2维持时间甲苯磺丁脲3～5h8h6～12h格列本脲2～6h10～16h16～24h格列吡嗪1～2h2～6h6～10h格列齐特2～6h10～12h12～24h磺酰脲类药动学参数比较特点：口服吸收快，血浆蛋白结合率90%以上。第二代：作用时间长，发生低血糖少。第三代：抗血小板作用。降血糖作用：使正常人血糖↓，二代一代，200倍对胰岛功能低下，提高B细胞功能。改善胰岛素抵抗。抗利尿作用：氯磺丙脲、格列本脲，促进ADH分泌。【药理作用】作用机制：1.B细胞膜磺酰脲-受体→Ca2+内流↑，促进Insulin释放。2.Insulin受体上调，提高敏感性。3.抑制胰高血糖素。【临床应用】糖尿病:2型（NIDDM），饮食控制无效。对胰岛素抵抗者，可减少胰岛素用量。对1型和胰腺切除者无效。尿崩症：氯磺丙脲、格列本脲。【不良反应】(1)胃肠不适反应：(2)严重低血糖：发生率高，时间长，易死亡。(3)肝损害：（氯磺丙脲）胆汁淤滞性黄疸。少数、定期检查。⑷CNS症状：氯磺丙脲大剂量，精神错乱，嗜睡，共济失调等。⑸过敏反应：皮疹，药热，红斑。三.双胍类biguanides二甲双胍（metformin，甲福明）苯乙双胍（phenformine，苯乙福明）作用:促进脂肪组织摄取葡萄糖，促糖酵解，减少肠道吸收，抑制糖异生。应用:轻症糖尿病，伴肥胖者。降血糖作用明显。不良反应：乳酸性酸血症、酮血症，FDA禁用四.-葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖（acarbose，拜唐苹）：降糖新药伏格列波糖（voglibose）机制：抑制小肠-糖苷酶，降低葡萄糖水解速度，减缓葡萄糖吸收。应用：IDDM、NIDDM，单独或与其它降糖药合用。五.餐时血糖调节药瑞格列奈（repaglinide），1998年机制：刺激胰岛B细胞分泌胰岛素作用特点：降低餐后血糖，快、较强、短。应用：2型糖尿病，老年糖尿病。第三节新型降血糖药物一.胰高血糖素样肽-1（GLP-1）靶点药物GLP-1：肠黏膜L细胞表达，作用：葡萄糖依赖性促进B细胞分泌，刺激B细胞增殖分化，抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲。依克那肽（exenatide）：GLP-1受体激动药2006年，FDASitagliptinPhosphate：抑制GLP-1的分解，2006年，FDA二.胰淀粉样多肽类似物醋酸普兰林肽（pramlintideacetate）特点：延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，降低糖尿病血糖波动，1型、2型辅助治疗，改善总体血糖控制的作用。降血糖药分类及代表药物？胰岛素、磺酰脲类及胰岛素增敏药的药理作用、临床应用和不良反应？-葡萄糖苷酶抑制药、双胍类降血糖作用特点？复习思考