第7章消化系统药

第七章消化系统药物背景介绍•消化系统疾病是临床常见多发病，疾病种类多，用药繁杂。消化系统药物根据治疗目的可分为抗溃疡药、促动力药、止吐药和催吐药、助消化药、泻药和止泻药、肝胆病辅助用药等几大类。实例：胃溃疡主要是指胃黏膜被胃消化液自身消化而造成的超过粘膜肌层的组织损伤。典型的溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性的特点。多好发于在胃角和胃窦小弯，多见于老年男性患者，其发病与季节变化有一定关系。主要内容掌握熟悉熟悉盐酸雷尼替丁、奥美拉唑的化学结构、理化性质及临床用途。熟练应用该类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。西咪替丁、甲氧氯普胺、雷贝拉唑、多潘立酮、盐酸昂丹司琼等的结构特点、理化性质及临床用途。学会认识这类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂的概念，H2受体拮抗剂的发展、分类和构效关系；促动力药和止吐药的分类。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结消化系统药物学以致用重点难点掌握典型药物：盐酸雷尼替丁、奥美拉唑的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。典型药物的化学结构和结构特点。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结消化系统药物学以致用第一节第二节抗溃疡药促胃肠动力药和止吐药学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用消化系统药物第一节抗溃疡药课堂活动大家已经学习了基础课程《临床医学概要》，请回忆一下溃疡的形成原因，并思考针对溃疡成因，临床可能会有哪些种类的抗溃疡药物呢？溃疡成因保护因子攻击因子胃酸胃蛋白酶胃泌素酒精某些食物药物(NSAIDs)等粘液碳酸氢盐细胞再生胃粘膜血流前列腺素表皮生长因子免疫应答等•消化性溃疡的成因图:防御因子粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制损伤因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤抑制攻击因子抗酸剂胃酸分泌抑制剂抗微生物药物抗溃疡药分类加强防御因子粘膜保护药H2受体拮抗剂质子泵抑制剂抗胆碱药抗胃泌素药•抗溃疡药的作用的机制：1.组胺H2-受体拮抗剂阻断组胺与H2-受体结合，抑制胃酸的作用远远大于抗胆碱药、抗胃泌素药2.质子泵抑制剂抑制H+/K+-ATP酶的活性，可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。抑制攻击因子的药物抗酸剂胃酸分泌抑制剂–抗胆碱能药物：哌仑西平–抗胃泌素药物：丙谷胺–H2受体拮抗剂：替丁–质子泵抑制剂：奥美拉唑抗微生物药物幽门螺杆菌根治幽门螺杆菌三联疗法•抑酸药或（和）铋剂•合成抗菌药：甲（替）硝唑•抗生素：阿莫西林、克林霉素等加强防御因子的药物粘膜保护药一、组胺H2受体拮抗剂•H2受体拮抗剂的发展史:从组胺的结构改造出发西咪替丁雷尼替丁法莫替丁罗沙替丁NH2HNN不变部分可变部分保留咪唑环呋喃环替代咪唑环引入哌啶环环唑噻入引•西咪替丁：本品与雌激素受体有亲和作用，长期应用可引起男子乳腺发育和阳痿，妇女泌乳等副作用。今年来发现可导致肾衰竭和肝坏死。•雷尼替丁：作用比西咪替丁强5-8倍，无西咪替丁的抗雄激素样作用，不良反应比西咪替丁少。•法莫替丁：作用比西咪替丁强30-100倍，比雷尼替丁强6-10倍，且无西咪替丁的抗雄激素作用。•罗沙替丁：作用比西咪替丁强6-8倍，生物利用度达90%以上。呋喃类雷尼替丁咪唑类西咪替丁噻唑类法莫替丁尼扎替丁第一代第二代第三代H2受体拮抗剂分类•结构特点：芳杂环四原子链脒脲基团NHNH3CCH2sCH2CH2NHCNCNNHCH3西咪替丁SNH2CH3CH3COCH2SCH2CH2NHCNHCH3CHNO2雷尼替丁法莫替丁(H2N)2CNNSCH2SCH2CH2CNH2NSO2NH2•常见基团名称：立体立体立体立体肼脲胍脒获88年生理医学若贝尔奖的三位药理学家，其中第一个詹姆斯布莱克首先合成西咪替丁西咪替丁HNNSNHNHNCH3CH3CN第一个H2受体拮抗剂药物1976年，在英国率先上市2012辉煌已过经典长存1946合成高峰1932临床实用1908合成母体27西咪替丁的发现历程19641966196819701972197419761978西咪替丁CimetidineI期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide意义治疗史上：泰胃美革命药物化学史上：合理药物设计Rationaldrugdesign商业史上：第一个重磅炸弹代表药物NHNSHNCH3NHNCNCH3西咪替丁Cimetidine•结构与性质与氨、硫酸铜试液配合反应蓝灰色沉淀使湿醋酸铅试纸变黑硫醚键灼烧放出H2S咪唑、胍基显碱性供鉴别胍类氰基水解SNHNHCH3NCNNNHCH3体内代谢NHNCH3SHNHNNCNNHNSHNHNNCNONHNCH2OHSHNHNNCN与雌激素受体有亲和作用与其它药物合用时影响其它药物的代谢雷尼替丁ONCH3SHNNO2CH3HNH3C第二个上市的H2受体拮抗剂又名：甲硝呋胍具有高效、速效、长效的特点。优点：1.高效（比西咪替丁强5-8倍），速效，长效。2.副作用小，无抗雄性激素作用。理化性质：本品极易潮解，吸潮后颜色变深，应遮光、密封、在阴凉干燥处保存。本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。（含硫化合物的鉴别反应）二甲氨基甲基呋喃环硝基乙脒鉴别：用小火缓缓加热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。结构特点与理化性质E型有活性Z型无活性OSHNHNNO2NCH3H3CCH3，HCl含硫四原子链•案例近日，张女士由于胃溃疡复发，到附近诊所买了一瓶甲硝呋胍胶囊，回去之后打开服用，发现胶囊与以前在医院购买的有异，胶囊壳很软，拧开胶囊壳后发现内部呈深黄色糊状，由于当时张女士匆忙，未仔细察看药品有效期，此时观察发现为过期药品。同时张女士发现药品包装密封性不好。•问题：1．甲硝呋胍的通用药名是什么？2．为何药品会变成深黄色糊状？试分析可能的原因。3．药品包装密封性不好，该药可能发生什么变化？法莫替丁作用最强、选择性最高、首选尼扎替丁拼合原理NSNSNH2NSO2NH2CH2NNH2NSSHNNO2HNCH3NH3CH3C法莫替丁的作用是西咪替丁30~100倍，比雷尼替丁强6~10倍，称为第三代H2受体拮抗剂抗溃疡药(三)构效关系1.碱性芳杂环3.含氮平面极性基团2.易曲挠柔性链4.柔性的链也可被刚性的芳环结构取代（例：罗沙替丁）H+／K+－ATP酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中，该酶催化胃酸分泌的最后一步，质子泵抑制剂直接抑制H+／K+－ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。二、质子泵抑制剂(PPI)作用面广作用最强作用专一•质子泵抑制剂的发展史:•20世纪60年代发现质子泵的作用，为抗酸药提供了新的靶点；•以抗病毒药吡啶硫代乙酰胺为先导，发现苯并咪唑衍生物替莫拉唑；•集中研究苯并咪唑衍生物，得到奥美拉唑。•随后兰索拉唑和泮托拉唑等相继上市。CH3ONNSCH2NCH3CH3OCH3OH奥美拉唑NCH2SONNHOCH2CF3H3CCH3兰索拉唑CH3HNNONCH2SH3COCH3OCHF2泮托拉唑质子泵抑制剂发展示意图CH3ONNSCH2NCH3CH3OCH3OH奥美拉唑NCH2SONNHOCH2CF3H3CCH3兰索拉唑CH3HNNONCH2SH3COCH3OCHF2泮托拉唑奥美拉唑本品是第一个上市的质子泵抑制剂本品为前药，体外无活性。苯并咪唑吡啶环亚磺酰基NHNH3COSNOH3COCH3CH3结构与性质NNCH3OSCH2NCH3CH3OCH3OH苯并咪唑联结的亚磺酰基吡啶环具有弱酸、弱碱性溶于碱，在水溶液、强酸中不稳定制成肠溶胶囊药用具有光学活性亚砜上的硫有手性药用其外消旋体1.比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。2.自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位。3.长期服药易引起胃酸缺乏副作用。•不宜长期连续使用•–长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制。•可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成胃癌兰索拉唑Iansoprazole泮托拉唑PantoprazoleNHNSONH3COCF3NHNSONH3COOCH3OHF2C雷贝拉唑RabeprazoleNHNSONH3COOCH3对质子泵抑制作用快、强、持久非竞争性、不可逆地抑制幽门螺杆菌的脲酶促胃肠动力药发展：西沙必利、莫沙必利（5-HT4受体激动剂）早期：甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周多巴胺D2受体拮抗剂）ClH2NONHON甲氧氯普胺Metoclopramide又名胃复安，为普鲁卡因胺的衍生物，遇光变成黄色或黄棕色后，毒性增加。本品为中枢性多巴胺受体拮抗剂，极性小，主要不良反应为镇静作用等中枢神经系统反应。对普鲁卡因及普鲁卡因胺过敏者禁用。1、具有碱性：芳伯胺（重氮化-偶合反应）2、显色反应：本品+H2SO4→紫黑色→绿色荧光，碱化后荧光消失多潘立酮Domperidone又名吗丁啉本品为苯并咪唑衍生物，为外周多巴胺受体拮抗剂12315NHNNOHNNOCl（1）对胃肠道多巴胺D2选择性高；（2）极性较大，不能通过血脑屏障，对脑内多巴胺受体几乎无拮抗作用，无锥体外系副反应；缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘发作等，但停止服药后，副作用消失。优点：H2NClOCH3NHONOCH3OF西沙必利Cisapride可导致罕见的，但危及生命的室性心律失常本品2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，待进一步全面评价后，再重新审查，我国也把该品限制在医院使用。莫沙必利从结构上对西沙必利进行了优化，克服了西沙必利的心脏副作用，是强效、选择性的5-HT4受体激动剂。本品含叔胺和芳香第一胺结构，具有碱性，可用重氮化偶合反应鉴别。H2NClONHOCH3ONF莫沙必利Mosapride•通过不同环节抑制呕吐，用于胃肠道疾病、晕动症、外科手术后、放射治疗及某些药物治疗引起的恶心、呕吐等。止吐药中枢性镇吐药氯丙嗪、奋乃静等等组胺受体拮抗剂茶苯海明、苯海拉明和布克力嗪等多巴胺或5－HT3受体拮抗剂甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利、昂丹司琼等其他类东莨菪碱、维生素B6等。分类昂丹司琼Ondansetron1245913NONN又名奥丹西隆、枢复宁第一个用于治疗放、化疗手术的5-HT3受体拮抗剂学习小结消化系统药物抗溃疡药促胃肠动力药止吐药抗溃疡药分类H2受体拮抗剂质子泵抑制剂抗酸药、胃酸分泌抑制剂、胃黏膜保护药、抗幽门螺杆菌药、胃肠动力药结构类型典型药物咪唑类、呋喃类、噻唑类、哌啶类药物结构特点、作用特点盐酸雷尼替丁：结构、性质、用途作用机制典型药物抑制胃酸分泌最后环节H+/K+-ATP酶奥美拉唑：结构、性质、前药促胃肠动力药发展典型药物多潘立酮：结构、性质、用途一代、二代、三代：结构特点、作用特点止吐药分类典型药物盐酸昂丹司琼：结构、性质、作用特点四类1.属于呋喃类抗溃疡药物的是A.西咪替丁B.雷尼替丁C.法莫替丁D.罗沙替丁2.组胺H2受体拮抗剂主要用于A.抗过敏B.抗溃疡C.抗高血压D.抗肿瘤3.下列属于质子泵抑制剂的是A.盐酸昂丹司琼B.法莫替丁C.奥美拉唑D.多潘立酮4.是下列何种药物的化学结构A.雷尼替丁B.西咪替丁C.奥美拉唑D.多潘立酮学以致用单项选择题OSHNHNNO2NCH3H3CCH3BBCA5.下列属于前药的是A.雷尼替丁B.甲氧氯普胺C.奥美拉唑D.多潘立酮6.经灼烧后，遇醋酸铅试纸可生成黑色硫化铅沉淀的药物是A.奥美拉唑B.甲氧氯普胺C.多潘立酮D.雷尼替丁7.属于5-HT3受体拮抗剂类止吐药是A.昂丹司琼B.甲氧氯普胺C.氯丙嗪D.多潘立酮8．对甲氧氯普安说法错误的是A．是多巴胺D2受体拮抗剂B．结构与普鲁卡因相似，为苯甲酰胺的类似物C．有中枢神经系统的副作用D．可用于局部麻醉学以致用CDAD1.能抑制胃酸分泌的抗溃疡药物有A.雷尼替丁B.法莫替丁C.奥美拉唑D.兰索拉唑E.氢氧化铝2.H2受体拮抗剂的结构类型有A.咪唑类B.磺胺类C.噻唑类D.哌啶类E.呋喃类3．奥美拉唑具有