病毒的致病机理

病毒的致病机理从分子生物学水平分析，病毒致病特征与其他微生物的差异很大；但从整个机体或群体上研究，发现病毒感染的流行病学和发病机理与细菌感染有很多相似之处。病毒侵入机体是否引起发病，取决于病毒的毒力和宿主的抵抗力（包括特异性和非特异性免疫因素），而且二者的相互作用受到外界各种因素的影响。第一节病毒感染病毒感染：指病毒侵入体内并在靶器官细胞中增殖，与机体发生相互作用的过程。病毒性疾病：指感染后常因病毒种类、宿主状态不同而发生轻重不一的具有临床表现的疾病。有时虽发生病毒感染，但并不形成损伤或疾病。一、病毒侵入机体的途径二、病毒感染的类型1、按有无临床症状，分为：（1）隐性感染病毒进入机体后不引起临床症状的感染，对组织和细胞的损伤不明显。相关因素：病毒的性质、病毒的毒力弱、机体防御能力强隐性感染虽不出现临床症状，但病毒仍可在体内增殖并向外界播散病毒，成为重要的传染源。（2）显性感染某些病毒(如新城疫病毒、犬细小病毒等)进入机体，可在宿主细胞内大量增殖，造成组织和细胞损伤，机体出现明显的临床症状。2、依病毒在机体内滞留时间的长短，分为：（1）急性感染病毒侵入机体后，在细胞内增殖，经数日以至数周的潜伏期后突然发病。在潜伏期内，病毒增殖到一定水平，造成靶细胞损伤，甚至死亡，从而导致组织器官的损伤和功能障碍，出现临床症状。宿主动员非特异性和特异性免疫因素清除病毒。特点是潜伏期短、发病急、病程数日至数周；病后常获得特异性免疫（因此，特异性抗体可作为受过感染的证据）（2）持续性感染病毒可长期持续存在于感染动物体内数月、数年，甚至数十年，一般不显示临床症状；或存在于体外培养的细胞中而不显示细胞病变。持续性病毒感染有病毒和机体两方面的因素：机体免疫功能低下，无力完全清除病毒；病毒在免疫因子不能到达的部位生长；有些病毒可产生缺损型干扰颗粒（DIP）；某些病毒基因可整合道宿主细胞的基因组中；某些病毒无免疫原性(如朊病毒)，不产生免疫应答；某些病毒对免疫细胞亲嗜，使免疫功能发生障碍或消失。持续性感染有下述4种类型：①潜伏感染经急性或隐性感染后，病毒基因组存在于一定组织或细胞内，但并不能产生感染性的病毒子。在某些条件下病毒可被激活而急性发作，病毒仅在临床出现间歇性急性发作时才被检出。在非发作期，用一般常规方法不能分离出病毒。②慢性感染经显性或隐性感染后，病毒并未完全清除，可继续感染少部分细胞，也能使细胞死亡，但释放出的病毒只感染另一小部分细胞，因此不表现病症；病毒可持续存在于血液或组织中并不断排出体外，病程长达数月至数十年。③慢发感染病毒感染后潜伏期很长可达数月、数年甚至数十年之久。平时机体无症状，也分离不出病毒。一旦发病出现慢性进行性疾病，最终常为致死性感染。④急性感染的迟发并发症可在急性感染后1年或数年，发生致死性的疾病。如：犬瘟热→脑炎、猫全白细胞减少症→小脑综合征兽医临床常见的具有持续性感染特性的病毒疾病名称病毒分类持续感染方式持续部位口蹄疫小RNA病毒科口蹄疫病毒属短期循环动物咽部猪水疱病小RNA病毒科肠道病毒属短期循环抵抗力强的病毒动物咽部牛瘟、犬瘟热、新城疫副粘病毒科短期循环动物咽部蓝舌病呼肠孤病毒科中间宿主，持续感染，先天性造血系统环状病毒属感染牛白血病反录病毒科肿瘤病毒属持续感染造血系统猪瘟披膜病毒科瘟病毒属短期循环，持续感染，先天性感染造血系统水疱性口膜炎狂犬病弹状病毒科水疱病毒属狂犬病毒属未知造血系统传染性鼻气管炎伪狂犬病马立克氏病疱疹病毒科短期循环，持续感染神经节绵羊痘、山羊痘、疙瘩皮肤病痘病毒科山羊痘病毒属短期循环，抵抗力强神经节非洲猪瘟非洲猪瘟病毒科非洲猪瘟病毒属短期循环，持续感染，中间宿主造血系统第二节病毒的致病机制一、病毒感染引起细胞的变化病毒对细胞的致病作用包括来自病毒的直接损伤和机体免疫病理应答两个方面。敏感的宿主细胞被病毒感染后，两者相互作用下可表现为：①杀细胞性感染②稳定状态感染③细胞凋亡④包涵体的形成⑤病毒基因的整合与细胞的转化1、病毒感染后的细胞变化（1）杀细胞性感染病毒在宿主易感细胞内增殖造成细胞损伤与死亡，这种感染称为杀细胞性感染。（2）稳定状态感染某些不具有杀细胞效应的病毒（多为有囊膜病毒）所引起的感染，称为稳定状态感染。病毒对感染细胞的代谢以及溶酶体影响不是很大；成熟的病毒多以出芽方式释放，病程缓慢、病变轻微，细胞短时间内不会裂解和死亡；但细胞膜的受体可被破坏，并出现细胞融合及细胞表面产生新的抗原等。①细胞融合：感染细胞与未感染细胞的胞浆膜发生融合，形成多核的巨细胞；可以使病毒从感染的细胞直接进入相邻的正常细胞，有利于病毒在细胞间的扩散。②细胞膜出现新抗原：病毒在细胞内增殖过程中，将病毒基因编码的蛋白质插入细胞膜表面，导致细胞膜表面抗原的改变。有利于免疫细胞对感染细胞的识别，以及有利于进行病毒感染的诊断。（3）细胞凋亡（cellapoptosis）由于病毒感染，细胞通过自身的指令启动“自杀”的一种生物学过程；也称为“程序性死亡”。总是在病毒子代产出之前自行死亡，是宿主细胞的重要防御机制；而由于病毒的杀细胞感染导致的死亡，总是发生在病毒复制完成之后。（4）包涵体的形成某些病毒感染细胞中，在普通光学显微镜下可见胞浆或胞核内出现嗜酸或嗜碱性染色、大小不同和数量不等的圆形或不规则的团块结构，称为“包涵体”，又称为“内基氏小体”(Negribody)。包涵体的本质：可能是病毒颗粒的聚集体；也可能是病毒增殖留下的痕迹；也可能病毒感染引起的细胞反应物。（5）病毒基因组的整合与细胞的转化①某些DNA病毒的全部或部分核酸，或RNA病毒基因组经反转录后产生的DNA，结合至细胞染色体中，称为整合。②整合作用可使细胞遗传性状发生改变，即转化。转化的细胞可发生生长、分裂失控，导致肿瘤的发生。2、细胞病变效应病毒在细胞内增殖引起细胞变性、死亡裂解等细胞损伤，称为病毒的细胞病变效应（CytopathicEffect，CPE）。对某种病毒来讲，其CPE特征常比较稳定；即使在不同的细胞，CPE也很相似。并不是所有的病毒都产生CPE。病毒如能产生CPE，则产生CPE的能力与病毒毒力相关。（1）常见的CPE①细胞折光性↑，变圆○，局部→全层，死亡脱落，如：肠道病毒。②细胞聚集成丛，似葡萄串状，细胞间常有细丝状间桥连接，细胞变圆或膨大，如：腺病毒。③细胞融合形成多核的巨细胞，称为“合胞体”，如副粘、牛白血病病毒等。④胞浆内有空泡形成，如：猴病毒SV40、呼肠孤病毒等。（2）产生CPE的机制①病毒的早期蛋白影响宿主细胞大分子的合成；②病毒蛋白（如衣壳蛋白）的毒性作用；③引起细胞内溶酶体膜破裂，导致细胞自溶；④病毒对细胞器造成损伤；⑤某些病毒的溶血素引起细胞溶解；⑥免疫病理损伤。二、病毒感染引起的机体变化1、组织器官的损伤及组织器官的亲嗜性在大多数情况下，病毒对细胞的杀伤作用可导致组织和器官的损伤和功能障碍。病毒对机体组织的致病作用是有选择性的。例如：流感病毒和鼻病毒对呼吸道粘膜有亲嗜性；天花病毒和疱疹病毒对皮肤粘膜细胞有亲嗜性；脑炎病毒和脊髓灰质炎病毒则对神经组织具有亲嗜性。2、免疫病理损伤（1）体液免疫病理作用许多病毒（如狂犬病病毒、流感病毒等有囊膜病毒）侵入细胞后，能诱发细胞表面出现新抗原。这种抗原与特异性抗体结合后，在补体参与下可引起细胞的破坏。（2）细胞免疫病理作用细胞免疫在抗病毒感染方面发挥重要作用；但是特异性Tc细胞可同时损伤因病毒感染而出现新抗原的靶细胞；病毒蛋白也可因与宿主细胞的某些蛋白间存在共同抗原性而导致自身免疫应答。（3）综上所述，病毒感染早期所致细胞损伤主要是病毒引起，病毒感染后期的机体炎症和损伤则由复杂的免疫病理反应引起。因此，对于可引起免疫病理损伤的病毒，在临床上一般不宜使用免疫功能增强剂治疗这类疾病。3、病毒感染对免疫系统的影响（1）引起的免疫抑制，如禽白血病病毒、马立克氏病病毒、传染性法氏囊病病毒、传染性贫血病毒。（2）对免疫活性细胞的杀伤，如HIV对Th细胞具有强的亲和性和杀伤性。（3）引起自身免疫性疾病，主要是细胞内隐蔽抗原暴露或病毒感染细胞出现新抗原，这些细胞可成为靶细胞而受到免疫细胞和免疫因子的作用，从而发生自身免疫性疾病。中药抗病毒的作用机理病毒以其特殊的生物学特性和致病机理，致使许多病毒性疾病至今仍缺少效果确切的防治方法。中医药临床防治毒副作用小，药源丰富，价格低廉，能调节整体免疫功能，抑制病毒复制，阻止病毒致细胞病变，改善临床症状，在治疗病毒感染性疾病方面显示出了独特的优势。1.中药抗病毒的应用现状中药制剂主要包括两类：一为单味中药提取物制成的中药制剂；二为中药复方制剂，是经典方剂或者在经典方剂的基础上加减而成的中药制剂。2.中药抗病毒作用机理2.1直接抗病毒作用主要是指对病毒的直接杀灭，以及阻断病毒对正常细胞的吸附、穿入、复制等环节而达到抗病毒的目的。A直接杀灭：是指药物对病毒侵入细胞前的的杀灭作用。例如：大黄醇提液中的蒽醌类，甘草甜素，板蓝根。B阻止病毒对细胞的吸附和穿入：黄芪中A6组分，中药抗病毒活性成分中的黄酮类，多糖及其衍生物，三萜类化合物及其衍生物(如甘草甜素衍生物)、生物碱及苷类等，都是阻止病毒颗粒对宿主细胞的吸附过程，而发挥抗病毒作用的。C抑制病毒的复制：据报道，甘草对艾滋病病毒有较强的抑制增殖作用，如1毫升感染艾滋病病毒的细胞，加入0.25毫升甘草甜素，或者等剂量静脉注射，就可使感染艾滋病病毒的细胞全部死亡，且无任何毒副作用。中药中的多酚类物质，可以抑制流感病毒蛋白质和RNA的合成，同时也可以抑制流感病毒的吸附作用。D阻止病毒由感染细胞向未感染细胞浸染：带状疱疹病毒体外感染细胞l6h后加入甘草甜素，可抑制病毒从感染细胞向未感染细胞扩散。2.2间接抗病毒作用由于病毒感染机体后，必定寄生在机体的细胞中才能生存、繁殖，因而通过增强机体的免疫力，激发调动机体的免疫防御系统来间接发挥抗病毒作用这一途径尤为重要，更符合中兽医的“扶正祛邪”、“正气存内，邪不可干”的基本思想。A促进免疫器官的发育：机体的免疫器官包括胸腺、腔上囊等中枢免疫器官和脾脏、淋巴结等外周免疫器官，它们的状况直接影响机体的免疫力。滑静(1998)等人发现黄芪和淫羊藿、红花合剂可以显著提高小公鸡的腔上囊重量，张乐翠等(1998)研究发现，黄芪多糖和香菇多糖均能促进脾脏、胸腺等免疫器官的发育。B增强吞噬细胞的吞噬能力：周然等人报道，玉屏风散不仅可显著性地增强正常小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力，而且对环磷酰胺所造成的腹腔巨噬细胞吞噬功能抑制也有明显的激活作用。吴贺算等人(1984)报道，白虎汤中的钙离子可以增强家兔细胞肺泡巨噬细胞对白色葡萄球菌的吞噬能力，并能促进巨噬细胞的成熟，白虎汤对肺泡巨噬细胞具有激活作用。朱作金等人(1994)报道，牡丹皮中的芍药苷、氧化芍药苷在体外亦能增强小鼠腹腔巨噬细胞对乳液的吞噬功能；丹皮酚的雾化吸人还能提高肺部细胞的巨噬细胞的吞噬率。C增强强机体的体液免疫：抗体是抗病毒体液免疫的主要因素，分泌型IgA可防止病毒的局部入侵，IgG、IgM可中断已入侵的病毒通过血液循环扩散。周勇等报道，给小鼠每日腹腔注射参芪注射液(每毫升含生药党参、黄芪各0.5g)，连续5d，结果使体液免疫反应明显增强，血清抗体效价提高。此外，白术、淫羊藿、枸杞子、绞股蓝均能增强机体的体液免疫，使血清IgG、IgA、IgM水平提高。D增强机体的细胞免疫：细胞免疫是T细胞介导的机体的一种重要的免疫反应，可以抵抗细胞内微生物如病毒和宿主细胞内增生的细菌感染。因为抗体不能进入受感染的细胞，细胞内病毒的消灭主要依靠细胞免疫。丁雁等人报道，淫羊藿多糖可促进小鼠胸腺成熟细胞的释放，并直接增强了T细胞的增殖和分化。孙炜等人(2002)报道，小柴胡汤对细胞免疫、体液免疫及巨噬细胞的吞噬功能均有显著的增强作用。E诱生干扰素(IFN)：干扰素是一种天然的非特异免疫防御系统，具有广谱抗病毒作用，在入侵部位的细胞产生的干扰素可渗透到临近细胞而限制病毒向四周扩散，干扰素本身对病毒无灭活作用，主要作用于正常的细胞，使之产生抗病毒蛋白和抑制病毒高分子生