阿司匹林的研究进展

阿司匹林的研究进展摘要：阿司匹林自年问世以来临床一般用于镇痛治疗和抗炎、抗风湿治疗。随着对其药理作用的进一步研究，1945年阿司匹林被发现能影响凝血过程，还有干预血小板聚集的作用，其临床应用范围大规模扩展。其后的研究中，还发现了阿司匹林的其他用途，经过百年的研究发展，已经成为医药史上三大经典药物之一。文章对近年来阿司匹林的物化性质、药理作用、合成应用以及临床副作用等方面的研究成果进行了简单的综述。关键词：阿司匹林；性质；合成；临床应用；副作用中图分类号：R971.1文献标识码：A文章编号：1000-6613（2011）00-0000-00TheResearchProgressofAspirinJuanjuanXu（AppliedChemisty,MaterialsScienceandEngineeringCollege,SouthwestUniversityofScienceandTechnology;Mianyang,Sichuan,China,621010）Abstract:theaspirinwascommonlyusedforclinicaltreatments,suchasanalgesiaanti-inflammationandrheumatismtreatment.Withthefurtherresearchofpharmacologicalactions,aspirinwasfoundcanaffectbloodcoagulationprocess,andcanintervenetheplateletaggregationfunctionin1945,anditsclinicalapplicationwasexpanded.Subsequentstudies,alsofoundthataspirinotheruses,afterresearchanddevelopmentofaboutonehundredyears,ithasbecomeamedicalhistoryoneofthreeclassicdrugs.Thispapermadeasimplereviewonaspirin'schemicalproperties,pharmacologyactions,clinicalsideeffectsandsyntheticapplicationsinrecentyears.Keywords:Aspirin;properties;synthetic;clinicalapplications;clinicalsideeffects引言阿司匹林(Aspirin)又称阿斯匹林或乙酰水杨酸，诞生于十八世纪末，到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛，使用时间最长，且不会产生药物依赖性的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与血栓素A2(TXA2)生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。目前国内外很多研究人员对其已经进行了深入的研究[1]。1859年水杨酸化学合成成功，于是开始用它治疗炎症与止痛。但因其为酸性物质，对胃肠具有刺激性，1898年德国拜尔公司的化学家霍夫曼(Hoffman)将其乙酰化，借以减低其酸性，成功合成了阿司匹林——乙酰水杨酸(acetosalicylicacid,ASA)。次年开始工业生产，到2009年全球年产量达5万吨[2]。随着对阿司匹林的深入研究，它的其他要用价值也在不断的被人们发现，并且被应用于多种疾病的临床治疗。目前，临床上一般用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，由于还能抑制血小板聚集，可用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，并且应用于血管形成术及旁路移植术也有效。1阿司匹林的性质阿司匹林化学名称为乙酰水杨酸，又名2-(乙酰氧基)苯甲酸，分子式：C9H8O4，分子量为180.16，是水杨酸的衍生物。乙酰水杨酸的结构式如下：COOHOCOCH3乙酰水杨酸阿司匹林是白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微酸，熔点约135℃。在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸，能溶于乙醇、乙醚和氯仿，微溶于水，在氢氧化碱溶液或碳酸碱溶液中能溶解，但同时分解。该品1g能溶于300ml水、5ml醇、10~15ml醚或17ml氯仿。它是在催化剂作用下由水杨酸与醋酐反应制得[3]。2阿司匹林的药理作用现代医学研究表明，阿司匹林能选择性地使细胞内环氧化酶（COX）乙酰化，抑制环氧化酶的活性，从而影响下丘脑中致热因子前列腺素E的合成，恢复正常的体温调节，具有解热、镇痛、抗炎作用，亦用于抗风湿性关节炎和抗类风湿性关节炎。此外，阿司匹林还具有抗血栓的特性，血小板上的环氧化酶-l(COX-1)可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素A2(TXA2)以及前列环素，引起血小板的聚集并使血管收缩。不稳定型心绞痛、心肌梗死、高血压甚至糖尿病患者中，血小板的TXA2合成明显增加，血小板受体(TP受体)的表达也增加。阿司匹林作用于COX-l活化部位附近的丝氨酸529，可使其发生不可逆的乙酰化而失活，从而减少TXA2的生成，起到抑制血小板功能的作用。阿司匹林还可能通过阻断中性粒细胞介导的血小板激活而发挥抗血小板作用[4]。基础研究显示：阿司匹林有抑制血小板聚集、抗动脉炎症、抗过氧化、保护血管内皮细胞、抑制斑块进展的作用[5]。至今阿司匹林在抗栓、抗血小板凝集领域的基石地位已被超过20万人参与的200多个临床对照研究证实[6]。3阿司匹林的合成迄今为止，阿司匹林主要以水杨酸、乙酸酐为原料，通过以下3种途径合成：酸催化、碱催化和新型催化。合成方法如下：3.1酸催化合成传统方法所用的催化剂为浓硫酸，以水杨酸和乙酸酐为原料，浓硫酸为催化剂，进行O-酰化反应，水浴加热，冷却后析出晶体，加入冷水结晶后抽滤，烘干即得乙酰水杨酸，产率一般在60％左右，而浓硫酸具有强氧化性、脱水性，对设备的腐蚀性较大，对环境污染较重。不能回收利用，且易发生副反应而使产品色泽深，不利于提纯。由于用浓硫酸作催化剂存在诸多弊端，所以合成方法的改进是迫切需要的。隆金桥[7]等以草酸为催化剂合成阿司匹林，指出酸酐物质的量比为1:3，草酸用量为0.5克，反应时间为50min，反应温度为80℃时，纯化后阿司匹林收率这91.5%，且此法具有不腐蚀设备、不氧化反应物、催化剂用量少、产品易提纯等特。他们又试着用柠檬酸作为催化剂，也具有上述优点[8]。也有用磷酸盐作为催化剂的，孔祥平[9]以水杨酸和乙酸酐为原料，磷酸二氢钾催化，超声波振荡加热合成阿司匹林；隆金桥[10]等对采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林进行了研究。肖新荣[11]等用硫酸氢钠最为催化剂合成阿司匹林，不仅使实验操作更安全，由于硫酸氢钠在有机溶剂中溶解度低，该法还有催化剂还可重复使用的优点。此外，也有用对甲苯磺酸、氨基磺酸、固体酸等作催化剂进行阿司匹林合成的。3.2碱催化合成1986年，张国升[12]报道了以氢氧化钾为催化剂合成阿司匹林，收率为90%。田旭[13]等用具有催化活性高、安全、后处理容易、不污染环境的苯甲酸钠作催化剂，以水杨酸和乙酸酐为原料合成阿司匹林，率为82.8%。因弱碱型催化有产品纯度高等优点，林沛和等[14]研究以乙酸钠为催化剂合成阿司匹林；冉晓燕[15]则把以乙酸钠为催化剂和微波处理结合起来。但用碱催化合成阿司匹林整体工艺不够成熟。3.3新型催化合成维生素C是催化水杨酸乙酰化合成阿司匹林的有效催化剂之一，具有反应速度快，操作简单，催化剂无须回收，反应条件温和，不腐蚀仪器设备，环境无污染等特点。陈洪[16]等就以维生素C为催化剂合成阿司匹林进行了研究，并得出了收率达到90%以上的良好成果。而施小宁[17]等人则以碘作催化剂，以水杨酸和乙酸酐为原料，通过超声辐射快速合成了乙酰水杨酸，并且产率高达96.2%。另外，胡小川[18]以活性炭固载三氯化铝为催化剂应用于合成阿司匹林，实现了催化剂的重复利用，回收操作简单，重复利用率高，合成产率高，达到了绿色合成阿司匹林的目的。4阿司匹林的临床应用4.1一般用途4.1.1解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用解热镇痛作用较强，与其他解热镇痛药配成复方，用于缓解头痛、牙痛、肌痛、神经痛和感冒发热等；抗炎作用也较强，急性风湿热患者用药后24h～48h内退热，关节红肿及疼痛缓解，血沉下降，全身症状改善；大剂量时对类风湿性关节炎亦有明显疗效。阿司匹林解热镇痛和抗炎抗风湿的作用机制已被广泛研究[19]。1971年，英国药理学家JohnVane等在《自然》上发表了其研究结果，认为阿司匹林的作用机制是抑制环加氧酶，抑制并减少前列腺素(prostoglandins，PG)的生物合成。PG调节痛感信号放大并影响下丘脑的体温调节中枢，其合成受阻后痛感信号不能被放大和被大脑神经中枢感应，痛感减少并具有退热作用。该研究结果使Vane于1982年获得诺贝尔奖[20]。4.1.2防治心血管疾病阿司匹林可抑制TXA2合成酶，使TXA2合成减少，因此可以抑制血小板聚集，降低血液的黏稠度，溶解血栓，疏通血管，改善微循环。临床上可用于预防和治疗一些心血管系统的疾病。如冠状动脉粥样硬化、高血压、心脏病、血脂增高等。具有非常好的效果和临床价值。有关阿司匹林抗血栓的应用，我国临床已应用几十年，在这方面积累了丰富的临床经验[21]。4.1.3防治癌症大肠癌的癌组织中，环氧化酶-2显著增高，这种酶在代谢过程中可产生多种毒性物质，导致癌变和其他疾病。阿司匹林具有抑制环氧化酶-2的作用，可抑制肿瘤的生长、转移，长期服用阿司匹林150~300mg/d，可有效预防大肠癌的发生[22,23]。4.2新用途近年来，随着对阿司匹林药理的不断深入研究，关于阿司匹林可防治多种疾病的研究报告也不断增多，这种老药物对下列疾病具有新的神奇的功效：4.2.1糖尿病相关疾病防治糖性白内障近年研究证实阿司匹林有明显降低患者血糖水平、提高糖耐量和对胰岛素敏感性的能力。如服用量控制在每公斤体重0.1~1.0mg/d时，可使正常人白内障的发病率降低一半。防治糖尿病性心脏病阿司匹林能阻止凝血素在体内合成，故能防治糖尿病引发的心脏病[24,26]。4.2.2增强机体免疫力和抗衰老作用科学家指出，阿司匹林能促进免疫力分子—干扰素和白细胞介素-1的生成。由此可以推论并经临床实践证明，阿司匹林不仅具有免疫增强作用，还有助于预防70岁以上的老年人因机体衰老而导致的记忆力减退。阿司匹林可以使人体角膜组织保持弹性，这是因为阿司匹林能抑制角膜组织中糖元的生成，故能延续角膜老化过程。阿司匹林这一百年老药的新用途仍在不断地被发现，被人们所应用，临床上可用来治疗胆道蛔虫病；对长有肠息肉的人，服用阿司匹林，则可以预防息肉癌变;还可用于治疗脚癣、偏头痛、糖尿病、老年性白内障、妊娠高血压、老年性痴呆、下肢静脉曲张引起的溃疡等[24]。4.2.3预防妊娠高血压综合征范琦慧[24]报道用小剂量阿司匹林对平均动脉压预测有妊娠高血压综合征发生可能的71例妊娠中期孕妇进行预防性治疗，其中治疗组30例，对照组41例。治疗组患者除常规治疗外，给予阿司匹林50mg/d，早饭后口服;对照组除不给予阿司匹林外，其他处理同治疗组。结果表明，对照组发生妊高征14例，而治疗组发生妊高征4例，二组比较差异有统计学意义(P0.05)。结果显示小剂量阿司匹林对妊高征的发病有很好的预防作用。4.2.4治疗艾滋病艾滋病被称之为“世纪瘟疫”，至今人们尚没有找到特效治疗药物。据美国科学家唐纳德·克特勒实验室初步试验结果表明，阿司匹林对艾滋病病毒的生长有一定的抑制作用。这种作用在血管中上通过阻断肿胀、坏死因子的刺激发生的。大多数研究艾滋病的专家认为，阿司匹林也许能在控制艾滋病的多药物疗法中起到重要作用[24,26]。当然，阿司匹林的上述新用途还有待进一步考察及评价，许多结果还必须通过进一步的研究得到证明，但却为今后的研究指明了方向。