动脉粥样硬化治疗的探索与展望(CV-1104-CR-0042)

CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望自治区人民医院张德莲有效期至2012-04声明•Thissetofslidesareonlyusedforscientificcommunicationratherthanrecommendationforprescription此幻灯片旨在与大家进行学术交流，并不作为临床处方的推荐•CrestorinChinaisindicatedforthetreatmentofhypercholesterolaemia(detailspleasefindinCrestorPI)可定目前在中国的适应症为治疗高脂血症(详细内容请参见可定说明书）•Therecommendedstartingdoseis5mgor10mg可定目前在中国的推荐起始剂量为5-20mg•40mgpresentationisnotregisteredinChina可定40mg目前未在中国注册•CrestorhasnotregisteredregresstheatherosclerosisinChina可定在中国目前未获得逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症•Crestorhasnotregisteredtheindicationofreducepatient’sCVriskinChina可定在中国目前未获得预防心血管事件的适应症瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料•适应症–本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型）–本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。•用法用量–口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。•禁忌–对本品任何成分过敏者–活动性肝病以及原因不明的血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限的患者–妊娠期间、哺乳期间、以及由可能怀孕而为采取适当避孕措施的妇女•不良反应–本品所见的不良反应通常时轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2他汀治疗逆转斑块的机制探讨4动脉粥样硬化斑块的危害，及血脂与动脉粥样硬化的相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33CV-1104-CR-0042斑块体积与心血管疾病风险的相关性FraminghamPROCAMSCORE10%10-20%10%10-20%10%10-20%(n=57)(n=46)(n=80)(n=20)(n=101)(n=6)长度(mm)7.45±3.208.26±3.547.3±2.889.3±4.017.69±3.358.16±3.31外弹性膜体积(mm3)152±85175±74152±78189±72159±79192±75斑块体积(mm3)44±2854±2544±2662±23*47±2669±26管腔体积(mm3)108±63121±56108±59127±55112±59123±55Sang-WookKim,etal.AmHeartJ2006;152:693.e7-e12*P0.05CV-1104-CR-0042时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期动脉粥样硬化认识大事记KonstantinovIE,etal.TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423.历经100年证实：胆固醇与动脉粥样硬化密切相关CV-1104-CR-0042LDL-C促进动脉粥样硬化的发生、发展起始阶段：LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低发展阶段：持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心并发症阶段：炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓内皮功能失调泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913CV-1104-CR-0042LDL-C75mg/dL提示无斑块进展P&MCSA=斑块和中膜(P&M)横断面(CSA)P&MCSA的变化（mm2）LDL-C水平（mg/dl）75mg/dl8-6-4-2-0--2--4--6--8-050100150200250VonBirgelenC,etal.Circulation.2003;108(22):2757-62CV-1104-CR-0042目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2他汀治疗逆转斑块的机制探讨4动脉粥样硬化斑块的危害，及血脂与动脉粥样硬化的相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33CV-1104-CR-0042他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？斑块破裂/血栓形成正常血管脂质沉积动脉粥样斑块进展延缓CV-1104-CR-0042CIMT：动脉粥样硬化进展的替代指标012345颈内动脉CIMT(mm)0.900.91-1.101.11-1.391.40-1.80≥1.81心梗或卒中的相对风险比值比：4.2295%CI:3.02–5.91BotsML,GrobbeeDE.CardiovascDrugsTher.2002;16(4):341-51.CV-1104-CR-0042CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.METEOR研究：瑞舒伐他汀40mg治疗显著延缓颈动脉内-中膜厚度的增厚METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。进展消退安慰剂;CIMT的变化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的变化(95%CI)时间(年)颈动脉12个位置IMT的变化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03P=NS(瑞舒伐他汀40mg与零斜率相比)安慰剂+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P0.0001(瑞舒伐他汀40mg与安慰剂相比)CV-1104-CR-0042瑞舒伐他汀40mgn=624安慰剂n=252主要CIMT最大值(所有12个部位)次要下列部位的CIMT最大值:CCA颈动脉窦ICA颈总动脉CIMT平均值-0.01+0.02+0.010.00CIMT变化情况,mm/y(95%CI)-0.0014*(-0.0041~0.0014)+0.0131(0.0087~0.0174)-0.0038*(-0.0064~-0.0013)+0.0084(0.0043~0.0124)-0.0040*(-0.0090~0.0010)终点+0.0172(0.0094~0.0251)+0.0039**(-0.0009~0.0088)+0.0145(0.0068~0.0221)+0.0004*(-0.0011~0.0019)+0.0088(0.0064~0.0112)CIMT=颈动脉内膜-中膜厚度;CCA=颈总动脉;ICA=颈内动脉*瑞舒伐他汀和安慰剂相比，P0.001;**瑞舒伐他汀和安慰剂相比，P=0.02瑞舒伐他汀对颈动脉IMT的影响CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。CV-1104-CR-00422007年11月8日由于METEOR研究的结论，FDA批准了瑞舒伐他汀延缓动脉粥样硬化进展的适应症METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。CV-1104-CR-0042目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2他汀治疗逆转斑块的机制探讨4动脉粥样硬化斑块的危害，及血脂与动脉粥样硬化的相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33CV-1104-CR-0042他汀治疗可否逆转斑块？斑块破裂/血栓形成正常血管脂质沉积动脉粥样斑块进展CV-1104-CR-0042REVERSAL研究设计•目的：比较两种不同策略的效果－强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样硬化斑块负荷和进展的影响主要终点：•采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比次要终点：•斑块体积变化的绝对值；斑块体积百分比的变化双盲期筛选阿托伐他汀80mg/d普伐他汀40mg/d18个月随访IVUS安慰剂导入期随机分组症状性CAD患者（n=654例）NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80CV-1104-CR-0042REVERSAL研究：阿托伐他汀80mg延缓症状性CAD患者动脉粥样硬化进展，但未能逆转斑块NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80•研究入选了654例症状性CAD患者，随机接受阿托伐他汀80mg/d或普伐他汀40mg/d治疗，随访18个月，采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比斑块体积的变化百分比斑块体积百分比的变化P=0.02斑块体积变化(TAV)%与基线相比，P=0.001与基线相比，P=0.98-0.42.7-10123阿托伐他汀80mg/dn=253普伐他汀40mg/dn=249与基线相比，P0.001与基线相比，P=0.180P0.001斑块体积百分比的变化(%)0.21.60.511.52CV-1104-CR-0042ESTABLISH研究设计•一项前瞻性、开放、随机、单中心研究•评估阿托伐他汀治疗6个月对非PCI部位血管动脉粥样硬化的影响强化降脂组：阿托伐他汀20mg（n=24）常规治疗组：降脂饮食为主（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）（n=24）PCI术后的ACS患者（n=70）主要终点通过IVUS测定目标血管非PCI部位斑块体积变化的百分比OkazakiSetal.Circulation.2004:110:1061-1068CV-1104-CR-0042阿托伐他汀20mg对斑块体积的影响•斑块体积变化百分比•斑块体积变化值*与常规治疗相比：P0.0001阿托伐他汀20mg常规治疗OkazakiSetal.Circulation.2004:110:1061-1068P0.0001P=0.0276CV-1104-CR-0042ESTABLISH研究存在的局限性•研究中仅有48例ACS患者进行了IVUS分析•研究仅随访了6个月，不足以得到结论性的论断•研究纳入的是未接受过降脂药物治疗的ACS患者，这类患者与稳定性CAD患者相比富脂斑块更多OkazakiSetal.Circulation.2004:110:1061-1068NissenSE,et