类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）疾病概述常见疾病活动度判断RA的治疗目录类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）以多个关节、慢性非化脓性炎症为主要表现的全身性疾病常以手足小关节起病先影响关节滑膜，随后侵蚀关节软骨和骨组织（骨侵蚀），导致关节破坏、畸形、甚至残疾还可损害心、肺、肾、神经等器官，导致关节外损害流行病学我国发病率为0.3％，患病人数约500万女性多于男性，约3:1，以中年女性多见发病高峰年龄：20-60岁，45岁为顶峰RA有遗传易感性，发病原因尚未完全明确血管翳骨质侵蚀滑膜炎类风湿关节炎正常软骨滑液关节囊软骨降解（关节腔狭窄）滑膜5RA发病机制临床表现1.关节表现•晨僵•痛与压痛•关节肿胀•关节畸形•关节功能障碍2.关节外表现类风湿结节、血管炎、肺纤维化、间质性肾炎等28关节肿胀/压痛示意图近端指间关节肿胀8骨侵蚀9RA骨侵蚀的X线（晚期表现）关节超声及MRI检测早期RA骨侵蚀敏感性优于传统X线摄片WAKEFIELDRJ,ARTHRITIS&RHEUMATISM2000,43:2762–2770A:X线摄片显示正常。B：超声检查箭头处显示存在骨侵蚀。C：MRI检查显示箭头处骨髓缺失。MRIX片超声关节外表现血管炎11类风湿结节实验室检查血沉（ESR）升高：炎症活动性与严重性的指标C反应蛋白（CRP）升高：急性期蛋白，活动性指标类风湿因子（RF）：70%的类风湿关节炎患者阳性抗CCP抗体：阳性率约50%，预后不良因素关节X线检查：手指、腕关节1987年ACR修订的RA诊断标准1、晨僵:至少1小时(≥6周)2、3个（或以上）关节炎:持续≥6周3、手关节炎:腕或掌指或近端指间关节肿胀(≥6周)4、对称性关节炎：(≥6周)5、类风湿结节：6、影像学改变:手和腕关节的X线有骨质侵蚀或骨质疏松7、类风湿因子（RF）:阳性(滴度正常人阳性率5%)*具备4条以上13（一）具有典型RA关节骨侵蚀表现□是□否（二）至少有一个关节明确表现为滑膜炎（肿胀），并且排除其他疾病；□是□否2、ACR/EULAR2010RA分类标准：分值关节受累(0-5)1个大关节02-10个大关节11-3个小关节24-10个小关节310个关节(包含≥1个小关节)5血清学(0-3)RF和ACPA均阴性0≥1项低滴度阳性2≥1项高滴度阳性3滑膜炎持续时间(0-1)6周0≥6周1急性相反应物(0-1)CRP和ESR均正常0≥1项异常1评分合计（总评分≥6分即诊断为RA）2010ACR/EULAR的RA分类标准•典型RA骨侵蚀的最新定义：≥3个骨侵蚀关节•骨侵蚀：骨皮质不连续•≥3个独立的关节中出现骨侵蚀–近端指间关节–掌指关节–腕关节（算一个关节）–跖趾关节DésiréevanderHeijdeetal.AnnRheumDis2013;72:479–481疾病概述常见疾病活动度判断RA的治疗目录临床常用RA疾病活动度及缓解的定义指标评分范围疾病活动度的分度缓解低中高28个关节的疾病活动度评分（DAS28）0-9.4＜2.62.6-3.2＞3.2且≤5.1＞5.1简化的疾病活动度指标（SDAI）0-86.0≤3.33.3-11＞11且≤26＞26临床疾病活动度指标（CDAI）0-76≤2.82.8-10＞10且≤22＞22DAS28(4)=0.56*sqrt(t28)+0.28*sqrt(sw28)+0.70*Ln(ESR)+0.014*GHSDAI=SJC(28)+TJC(28)+PtGA+PhGA+CRP(mg/dL)CDAI=SJC(28)+TJC(28)+PtGA+PhGAt或TJC:压痛关节计数;sw或SJC:肿胀关节计数;PtGA:病人对病情全面评估(单位：cm);PhGA:医生对病情全面评估(单位：cm);CRP:C反应蛋白（单位：mg/dL)sqrt:开平方根Ln或ln:取自然对数;ESR:血沉(单位：mm/h);GH:总体健康评估或病人基于100mm视觉模拟尺(VAS)对疾病活动度进行评价单位：mmACR&EULAR2011共同制定的RA缓解标准第一种(布尔式定义),下列4项评分均≤1：压痛关节数≤1肿胀关节数≤1CRP（mg/dL）≤1患者总体评分（VAS,10cm尺）第二种：SDAI≤3.3FelsonDT,etal.AnnRheumDis.2011;70:404-413.SDAI=SJC(28)+TJC(28)+PtGA+PhGA+CRP(mg/dL)TJC:压痛关节计数;SJC:肿胀关节计数;PtGA:病人对病情全面评估(单位：cm);PhGA:医生对病情全面评估(单位：cm);CRP:C反应蛋白（单位：mg/dL)疾病概述常见疾病活动度判断RA的治疗目录RA的治疗策略早期诊断达标治疗精确的病情评估个体化分层治疗密切随访RA的达标治疗：RA首要治疗目标是临床缓解1.SmolenJ,etal.AnnRheumDis2010;69:631-6372.SmolenJ,etal.AnnRheumDis.2010;69:964–975.活动性RA缓解持续缓解持续低活动度疾病低活动度如病情加重则调整治疗根据疾病活动度调整治疗主要目标每3～6个月评估病情活动度每1～3个月应用疾病活动度评估方法评估病情根据疾病活动度调整治疗如病情加重则调整治疗替代目标早期RA病人：达到临床缓解对于长病程RA病人：低疾病活动度是可以替代的目标TICORA研究:有目标的治疗组好于没有治疗目标凭经验治疗组6418169171650102030405060708090100ACR20ACR70DAS缓解患者百分比8.54.5-10123456789TSS自基线变化值GrigorC,etal.Lancet.2004;364:263-9.■常规组■强化组■常规组■强化组临床疗效放射学进展分层治疗疾病病程疾病活动度预后不良因素早期RA:6个月低高有DMARD单药治疗DMARD联合治疗(二或三联)有无中预后不良因素疾病活动度预后不良因素以低疾病活动度或缓解为目标益赛普是高活动度伴有预后不良因素的早期RA一线治疗方案早期RA的规范治疗：ACR2012RA治疗指南无DMARD单药或HCQ+MTXTNF拮抗剂+/-MTX或DMARD联合(二联或三联)治疗RA预后不良因素24RF或抗CCP抗体阳性基线期有骨侵蚀功能受限：HAQ关节外表现：如类风湿结节，血管炎，Felty综合征1.Helm-vanMilAHvander,et.al.ArthritisResTher2006,8:2162.VerstappenSM,et.al.AnnRheumDis2005,64:38-43.3.GossecL,et.al.AnnRheumDis2004,63:675-6804.EmeryP,et.al.RheumatolInt2007,27:793-806.5.GossecL,AnnRheumDis2004,63:675-680.•RF或抗CCP抗体阳性•基线期有骨侵蚀•女性•关节肿痛数目•CRP升高ACR标准EULAR标准具有预后不良因素的患者，预示更快出现早期骨侵蚀，病情进展恶化长病程RA患者的治疗选择Singh,etal.ArthritisCare&Research2012,64(5):625-9DMARD单药治疗MTX单药或DMARD联合治疗疗效不佳加入或转换ABA或RTX酌情加入MTXHCQ或LEF加入或转换DMARDRA：类风湿关节炎；中高疾病活动度：DAS283.2预后不良因素包括：机体功能受限、关节外表现、类风湿因子或抗CCP抗体阳性，以及放射学显示骨侵蚀疗效不佳疗效不佳疗效不佳或发生任意不良事件发生严重不良事件疗效不佳或发生非严重不良事件疗效不佳加入或转换为TNF拮抗剂转换为TNF抑制剂或非TNF生物制剂转换为非TNF生物制剂疗效不佳转换为其他类型的TNF拮抗剂或非TNF生物制剂低活动度伴预后不良因素或中高活动度低活动度无不良预后低疾病活动度，伴预后不良因素或中高疾病活动度DMARD单药或联合，治疗3个月药物治疗非甾体抗炎药(NSAIDs)糖皮质激素改变病情药（DMARDs）生物制剂非甾体抗炎药(NSAIDs)常见药物西乐葆，美洛昔康，芬必得，阿司匹林等优势：抑制炎症，快速消除关节症状（如：红、肿胀，疼痛），改善关节功能劣势及副作用劣势：不改善病情，无法抑制骨破坏，撤药后很快复发。常见副作用：胃肠反应，胃粘膜溃疡出血、穿孔；肾毒性、肝毒性、心血管副反应等糖皮质激素常见药物泼尼松、甲泼尼龙、氢化可的松、可的松、地塞米松、倍他米松优势：能迅速有效控制滑膜炎，缓解症状。适用于：1.关节外受累的治疗2.在下台阶方案中作为“桥梁”作用控制滑膜炎，以等待DMARDs起效3.对于滑膜炎症状较重、受累关节少、全身治疗有禁忌的，可以关节腔内注射用药劣势及副作用劣势：不能抑制骨破坏进展。副作用多且严重：如增加感染风险、高血脂、高血糖、向心性肥胖、骨质疏松、缺血性坏死、高血压等改变病情药（DMARDs）DMARDs简介又称慢作用药、改善病情抗风湿药物：甲氨喋呤羟氯喹柳氮磺胺吡啶来氟米特硫唑嘌呤环磷酰胺雷公藤DMARDs特点起效慢（2-3个月起效）临床疗效有限抑制骨侵蚀疗效有限，劣于TNF拮抗剂不良反应多，耐受性差甲氨喋呤（MTX)MTX简介在风湿病应用已有50年，是RA治疗的“金标准”剂量7.5-20mg/周，一般2-3月起效给药途径：口服、皮下注射、肌肉注射和静脉注射补充叶酸可以减轻MTX不良反应治疗费用低廉MTX主要副作用胃肠道症状肝毒性：转氨酶升高血液学异常：血细胞减少其他：对生殖的影响等。来氟米特作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。适用于成人类风湿关节炎，有改善病情作用。最初三天给予负荷剂量一日50mg，之后给予维持剂量一日10mg或20mg，间隔24小时给药。不良反应主要有肝功能损害、腹泻、瘙痒、皮疹等柳氮磺胺吡啶为口服磺胺类抗菌药。主要用于炎症性肠病,即Crohn病和溃疡性结肠炎，类风湿性关节炎。不良反应包括肝、肾损害、中性粒细胞减少症、血小板减少症及再生障碍性贫血等羟氯喹羟氯喹（HCQ）为抗疟药每日0.2-0.4g，分2次服用。疗效有限，用于疾病早期或病情较轻长期服用可出现视网膜损害，视物盲点。因此每6-12月宜做眼底检测。艾拉莫德（艾得辛）作用机制尚不完全清楚。艾得辛适用于活动性类风湿关节炎的症状治疗，适用于男性及治疗期间无生育要求的妇女口服。一次25mg，一日2次。累积用药时间暂限定在24周内（含24周）常见药物不良反应主要有转移酶升高；白细胞减少、胃部不适、腹胀、血小板减少等目前艾得辛无抑制骨侵蚀的临床疗效数据。国内外已上市治疗RA的生物制剂TNF拮抗剂依那西普（益赛普，恩利，强克）(etanercept)英夫利昔单抗（类克）（infliximab)阿达木单抗（修美乐）（adalimumab)戈利木单抗（Simponi®;golimumab)舍珠单抗(Cimzia®;certolizumab)IL-1受体拮抗剂:阿那白滞素(Anakinra®)IL-6受体单抗:托珠单抗(雅美罗ACTEMRA®)CTLA4-Ig融合蛋白:阿巴西普(Orencia®)抗CD20单抗:利妥昔单抗(MabThera®)破骨细胞RA的治疗药物单克隆抗体•英夫利西•阿达木受体融合蛋白•依那西普无信号TNFi分两类肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂特点-起效迅速（一般2周左右起效）-显著改善RA临床症状和体征-抑制骨侵蚀疗效优于传统DMARDs-显著改善关节功能-TNF拮抗剂与DMARDs联合治疗疗效更佳-TNF拮抗剂治疗RA的不良反应发生率较低MTX+TNFa拮抗剂是治疗RA的金标准（GoldenStandardTherapy）近十年RCT临床研究JosefSSmolen，EULARrecommendationsfortheman