第36青霉素

第三十六章β内酰胺类抗生素具有一个β内酰胺环。青霉素类、头孢菌素类。抗菌机制：1．抑制转肽酶，阻止黏肽交叉联接，使细菌细胞壁缺损，水分内渗，菌体肿胀、破裂、死亡。2．触发细菌自溶酶活性，促进菌体裂解死亡。作用特点：①对人和哺乳动物毒性低，对真菌无效。②对G+强，对G-弱。③对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱。④不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。第一节天然青霉素青霉菌培养液中提取获得，含5种青霉素（X、F、G、K、双氢F），其中青霉素G的性质较稳定，作用强，产量高，毒性低，价格低。青霉素G（penicillinG，苄青霉素，benzylpenicillin）【理化性质】钠盐或钾盐晶粉性质稳定。钠盐或钾盐易溶于水，但水溶液极不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏；不耐热，在室温中放置24h大部分分解失效，且可生成具抗原性的降解产物，临床应用时需新鲜配制成水溶液并立即使用。【体内过程】口服易被胃酸及消化液破坏，吸收量少且不规则；肌注易吸收，有效血药浓度一般可维持4～6h。房水和脑脊液中的含量较低，但炎症时，透入脑脊液和房水的量可提高并达有效浓度。几乎以原形经尿排泄。采用溶解度小的普鲁卡因青霉素或苄星青霉素（长效西林）肌注后在注射部位缓慢溶解吸收，可减少给药次数。但两种制剂血药浓度低，只能治疗轻度感染疾病或用于预防感染。【药理作用】繁殖期杀菌剂抗菌谱：①G+球菌：对溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌等作用强，但对肠球菌的作用较差，不产生β内酰胺酶的金葡球菌及多数表皮葡球菌也敏感。②G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌及产气荚膜杆菌、破伤风梭菌、难辨梭菌等均对敏感。③G-球菌：脑膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐药。④其他。梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、鼠咬热螺菌、放线杆菌等高度敏感。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。【临床应用】对敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体感染，为首选治疗药。溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌所致的大叶肺炎、中耳炎等；脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎。还可作为治疗放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药；也可与抗毒素合用治疗破伤风、白喉患者。【不良反应】1．水电解质紊乱钾、钠盐大量静注易引起高血钾、高血钠症。2．变态反应过敏性休克、药热、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少等。降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物所致。过敏性休克发生率占用药人数的0.4～1.0/万，死亡率为0.1/万防治措施：①详细询问病史，有过敏史者禁用。②皮试，初次使用用药间隔3天以上、药品批号或厂家改变时均应皮试，阳性禁用。③不在无急救药物（如肾上腺素）和抢救设备的条件下使用。④避免滥用和局部用药。⑤避免在饥饿时注射。⑥注射液应当新鲜配置，立即使用。⑦注射后观察30min；一旦休克发生，立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5～1.0mg，严重者静脉注射或心腔内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药。3．赫氏反应治疗梅毒、钩端螺旋体病、雅司、鼠咬热或炭疽时，可有症状加剧现象，称赫氏反应或治疗矛盾。一般发生于治疗后的6～8h，于12～24h消失，表现：全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等，同时可有病变加重现象，可危及生命。4．其他肌注局部可发生周围神经炎，钾盐肌注疼痛较钠盐明显；鞘内注射和全身大剂量应用可引起青霉素脑部疼痛。第二节半合成青霉素青霉素不耐酸，口服无效；不耐青霉素酶，对产酶的细菌如产酶金葡菌无效；抗菌谱窄，对铜绿假单胞菌等多数G-无效等。以天然青霉素的基本结构6-APA为原料，在R1位连接不同人工合成的侧链，生成多种人工半合成青霉素。第三节头孢菌素类抗生素与青霉素G比具以下特点：①化学结构相似，均有一个β内酰胺环。②抗菌机制相同。③抗菌谱更广，对多数G-杆菌也有效。④耐青霉素酶，对产酶的金葡菌有效。⑤过敏反应较少，但有5%～10%与青霉素有交叉过敏反应，对青霉素过敏者应慎用。主要用于对青霉素G治疗无效的感染，如产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和G-杆菌所致的多种严重感染。【作用与应用】第一代：①对G+包括对青霉素敏感和耐药的金葡菌作用强于第二、三代。②对G-作用弱于第二、三代。③有肾脏一定毒性。④对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效。⑤血清t1/2仅0.5-～1.0h，脑脊液中浓度低。注射用：头孢噻吩、头孢嘧啶、头孢唑啉、头孢替唑、头孢匹啉、头孢拉定等。头孢噻吩抗金黄色葡萄球菌作用最强；头孢噻吩及头孢唑啉较为常用。主要用于G+所致呼吸道和尿路感染以及皮肤、软组织感染等。头孢唑啉肌注血药浓度最高，第一代中应用最广的品种之一。口服：头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢沙定等。主要用于G+，包括耐青霉素G金葡菌引起的一般感染，但不是首选。第二代：①对包括产酶金葡菌在内的G+作用相似或弱于第一代，强于第三代。②对G-杆菌作用较第一代强。③对肾的毒性较第一代低。④对厌氧菌有一定作用，对铜绿假单胞菌无效。注射：头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特等。口服：头孢呋辛酯、头孢克洛等。主要用于G+杆菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染。应用较多的是头孢呋辛及头抱孟多等。第三代：①对G+的抗菌活性不及第一、二代。②对G-抗菌谱增宽，对流感杆菌、淋球菌也有良好的抗菌活性。③对肾基本无毒性。④血浆t1/2长，组织穿透力强，可在各组织、体液、体腔中达到有效浓度。注射：头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他定、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶等。主要用于多种G+、G-所致尿路感染及危及生命的败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等均可获满意疗效；头孢他定是目前临床上用于抗铜绿假单胞菌最强的抗生素；新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎也可选用第三代头孢菌素。第四代：①对包括产酶金葡菌在内的G+作用增强。②对G+杆菌产生的β内酰胺酶高度稳定，对耐第三代头孢菌素的G-杆菌仍有效。③对铜绿假单胞菌作用与头孢他定相似或稍差。注射：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定。主要用于耐第三代头孢菌素的G+杆菌所致的严重感染和耐药金葡菌感染。【不良反应】不良反应较少，常见：1．过敏反应皮疹及荨麻疹、发热等，偶见过敏性休克，约5%～10%与青霉素类抗生素有交叉过敏现象。2．肾脏毒性第一代大剂量可出现肾近曲小管坏死，第二代肾毒降低，第三代更低，第四代对肾脏基本无毒。3．神经系统大剂量偶可发生头痛、头晕、抽搐、可逆性中毒性精神病反应等。4．血液系统第二代的头孢孟多和第三代的头孢哌酮可有凝血酶原或血小板减少。5．二重感染第三、四代头孢菌素偶见二重感染或肠球菌、铜绿假单胞菌和念球菌的增殖现象。6．其他静脉给药可发生静脉炎，口服可引起胃肠反应，大量静脉注射注意高钠血症发生