小细胞肺癌的综合治疗

发病率占整个肺癌的20-25%由于病理学的发展，发病率有上升的趋势。它是肺癌中恶性程度最高的一种，早期易发生全身广泛转移，故被认为是一种全身性的疾病小细胞肺癌的特点1发病年龄：40岁左右为发病高峰年龄，最小年龄为16岁；2具有特异的生物学行为，如恶性程度高、生长快、倍增时间短、分裂指数高、早期出现远处转移；3具有神经内分泌的功能,能合成和分泌多种激素、生物活性肽、蛋白及酶类，如ACTH、ADH、PTH、NSE等；肿瘤细胞倍增时间小细胞肺癌33天腺癌183天鳞癌100天大细胞癌93天4在胸片或CT片上常常以肺门、纵隔淋巴结转移为主要表现，原发灶可以较小甚至不易发现，部分病人在治疗过程中治疗后才出现原发灶；5由于具有神经内分泌功能，临床上常伴有肺癌的肺外表现，如柯兴氏征、低钠血症；肺癌的肺外表现1一般情况：食欲不振、消瘦、发烧、免疫功能下降，2内分泌：异位甲状旁腺素分泌-高血钙（多见于上皮细胞癌），异位ACTH分泌-柯兴氏综合征（多见于小细胞肺癌），抗利尿激素分泌-低血钠（多见小细胞癌）。3骨骼系统：杵状指、肥大性骨关节病4神经肌肉：癌性肌无力（Eaton-Lambert)周围神经炎、多发性肌炎、亚急性肌萎缩。5血液系统：贫血、粒细胞增多症。6凝血系统：血栓性脉管炎、静脉血栓、非细菌性心内膜炎、DIC等。7皮肤：皮肌炎、硬皮病。8肾脏：肾病综合征、肾小球肾炎。病理癌细胞较小，呈圆形或卵圆形，类似淋巴细胞，分裂像多见，人为地受挤压现象明显。分三个亚型：1燕麦细胞型（淋巴细胞样）占15%2中间型胞型（梭形细胞、多角形细胞占70%3混合细胞型占15%NSE对小细胞肺癌的诊断意义神经元特异性烯醇化酶（NSE）是一种很有价值的分子生物学标志物，它可以作为肺癌和儿童神经母细胞瘤的肿瘤标志物。其意义：1小细胞肺癌和非小细胞肺癌的鉴别诊断；2监测病情、治疗反应及复发。正常人血清中NSE水平为5-15ng/ml,SCLC可明显增高，＞25ng/ml。阳性率可高达90%以上，而NSCLC仅为12%。7自然生存期短，单一治疗效果较差；8临床上常采用综合治疗的方法，化疗和放疗均较敏感，预后好于非小细胞肺癌。转移途径1直接蔓延：占10-15%；2淋巴转移：占85%；3血行转移：占75-80%，死检发现心脏转移15-35%，（心包+心肌），心包转移多于心肌，大多数病人两者均有转移，分化差的肿瘤转移率比分化好的高，肾上腺转移占35-40%。骨转移时：骨穿、X片和ECT的阳性率骨穿阳性率：鳞癌3.6%大细胞癌12.5%腺癌18.5%小细胞癌46%（本院报告32%）骨髓阳性者，X片证实骨转移仅占16%骨髓阳性者，ECT证实骨转移占69.2%骨髓阴性者，X片证实骨转移占3.5%骨髓阴性者，ECT证实骨转移占16%临床分期按1973年国际分期标准：1局限期：肿瘤局限于一侧胸腔，同侧肺门、同侧纵隔及锁骨上有无转移，合并少量胸腔积液，轻度上腔静脉压迫征。2广泛期：凡是病变超出局限期者均列入广期，同时有中、大量胸腔积液、中或重度上腔压迫征、膈肌麻痹、对侧纵隔、对侧锁骨上淋巴结转移。1993年中科院修改草案ED1---对侧纵隔、对侧所骨上淋巴结转移ED2---少量胸腔积液ED3---轻度上腔静脉压迫征ED4---膈肌麻痹ED5---声带麻痹治疗前常规检查血常规肝肾功能心肺功能胸片或CT腹部B超脑CT骨ECT骨穿支气管镜治疗方法手术化疗放疗治疗原则：1局限期：先化放疗，然后酌情考虑能否手术。2广泛期：以全身化疗为主，酌情姑息放疗。局限期---手术-化疗、放疗局限期---先化后放或化放化-化疗-化疗-放疗广泛期---化疗-酌情放疗-化疗化疗方案：COME、COMC、COMVP、CE-CAP手术为主的综合治疗结果分期5年生存率%外院本院I6250II3742.9III3516.7手术为主综合治疗的生存率组别1年%3年%5年%R049/5392.424/4158.514/3243.8R1.27/1163.61/616.70/60总计56/6487.525/4753.214/3836.8胸部放射治疗的地位化+放与单化疗结果比较疗效化+放组单化组2年生存率28-38%14-24%5年生存率15-25%6-10%中位生存期12-18月10-12月局部复发率28-36%64-82%1992年两个Meta-分析化放疗综合明显提高生存率。Pignon报告13个随机研究组2140例病人3年生存率化放疗组14.3%单化疗组8.9%P=0.001放射治疗1放射部位2照射野的设计3照射剂量4化放疗的次序和时间5脑预防性照射6放射性肺炎放射治疗部位原发灶、同侧肺门、双侧纵隔、上叶病变或上纵隔淋巴结转移时，应做锁骨上预防照射，DT40-50GY/4-5周。照射野的设计大野照射---化疗前肿瘤体积小野照射---化疗后肿瘤体积照射野大小与局部复发（PR和SD）例数局部复发大野9332%小野9828%照射剂量放疗剂量与局部复发放疗剂量（GY）局部复发率（%）3579-904043-234539-165036-256030-13放疗总量与局部控制TurrisiandChoi总量（GY）局部控制率%＜400-314055-774558-75≥6053-96Arriagada455850756062不同放疗剂量疗效比较结果Coy本院25Gy37.5Gy60Gy中位生存期9.5月12月15月肺内复发率53%46%12%纵隔复发率27%17%3%野内复发率65%60%18%放疗剂量与失败的关系剂量局部复发%远处转移%局+远%原发灶50Gy纵隔30Gy15/9615.657/9659.414/9614.5原发灶60Gy纵隔60Gy10/901164/90715/905.6放疗剂量与生存剂量1年%3年%5年%中位生存期原发灶50Gy纵隔30Gy40.618.612.510月原发灶60Gy纵隔60Gy52.218.91514月目前认为小细胞肺癌合适的放射治疗剂量为54-56Gy/5-6w两组近期疗效比较（%）组别例数CRPRSDPro先化后放组22831.644.310.55.7化放化组21425.754.711.23.7两组失败原因比较（%）组别例数局部复发远地转移局+远先化后放组22828.551.36.1化放化组21426.649.58.4加速超分割与常规放疗比较作者N0.5年生存率%中位生存期AHF-RTRTAHF-RTRTTurrisi2336251987胸内复发率%Turrisi419261636521999化放疗的次序和时间1序贯法优点减少同时治疗所产生的严重毒性反应，缺点是治疗强度降低，肿瘤复发的可能性增加。2交替法其特点是能充分发挥同时和序贯的优越性，化放疗的短暂间隔而减少了毒性反应，同时也提供了对微小转移灶的早期化疗。3同步法缩短整个治疗时间，在短时间内获得较大强度的治疗，并对微小转移灶提供早期治疗，其主要缺点是毒性反应大。放射治疗方式与疗效N0.方式5年生存率Perr426单化3%同时7%序贯13%本院442序贯17.1%交替17.6%作者病例数早放疗晚放疗Murray308155153Goto231118113Jeremic1035251结果：无病生存率和总生存率早放疗组比晚放疗好，P＜0.05。结论1WalterandHiroko认为以CE或PE方案为主化放疗同步进行是目前治疗局限期小细胞肺癌的标准治疗，在化疗第6周开始放疗2Turrisi认为EP方癌化疗同时加速超分割放疗应作为局限期小细胞肺癌的常规治疗。预防性脑照射（PCI）脑转移发生率初诊时10-14%死亡时确诊33-42%尸检发现＞50%生存≥2年者50-80%预防性照射目的降低脑转移率，提高生存率。不主张作预防性脑照射的理由1可降低脑转移率，但没有提高生存率2脑预防照射后仍有发生脑转移的可能3脑预防照射后中枢神经系统的损伤，生存大于2年，神经损伤可高达45-63%4出现脑转移后再治疗缓解率高1999年PignonMeta-analysis987例3年生存率预防组20.7%P=0.05非预防组15.3%目前观点局限期化放疗后达到CR的病人应作预防性脑照射。预防剂量24-36GY/3周脑转移治疗方法激素放疗化疗X-刀外科中位生存期不治疗1月激素治疗2月放射治疗3-6月本院5年生存率8.6%（7/81）决定最佳治疗方案应考虑下列因素1全身转移情况2确诊时神经系统状况3脑转移部位和数目RTOG研究全脑放射剂量20-50GY/1-4周比较缓解率和缓解时间无差异。单发转移灶手术+全脑照射多发转移灶全脑照射VP-16高剂量治疗对脑转移有效，10/22例治疗前景1泰素+VP16+铂诱导治疗缓解后做大剂量化疗有望提高CR率无病生存和长期生存率23D放疗增加局部剂量，提高局部控制率3脑转移全脑照射+X-刀或全脑照射+化疗