第四章-靶向制剂与药剂的设计

第四章靶向制剂与药剂的设计掌握靶向制剂的基本概念掌握脂质体的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解脂质体制剂的发展方向。掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。熟悉靶向制剂的分类熟悉主动靶向和被动靶向的区别，各有何种靶向手段Introduction靶向给药系统(target-orienteddrugdeliverysystem，TODDS)又称靶向制剂：指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。target-orienteddrugdeliverysystem是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。TODDS诞生于20世纪70年代，早期TODDS主要是针对癌症的治疗药物，但随着研究的深入,TODDS已被延伸到“运载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。TODDS1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元；1984年日本成功研制出TODDS药物。我国于20世纪80年代开始TODDS的研究在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。药物-糖蛋白受体结合物药物-抗体结合物白蛋白微球明胶微球乙基纤维素微球白蛋白纳米粒聚乳酸纳米粒等我国TODDS的研究方向:靶向制剂（一）概念与特点1.概念：靶向制剂（targetingpreperation,targetingdrugsystem，TDS），借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。2.特点：可达到特定的组织和器官，使靶部分的药物浓度较高，并维持较长时间；避免药物广泛分布所引起的疗效下降及毒性反应，并减少药物用量；靶向制剂还可以解决药物在其他制剂给药是可能遇到的特定问题，如药剂学不稳定、临床治疗指数低等。（二）靶向制剂的分类1.被动靶向制剂（passivetargetingsystems）：由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特定靶点或部位富集的制剂。2.主动靶向制剂（activetargetingsystems）：药物载体能对靶组织产生分子特异性相互作用的制剂。3.物理化学靶向制剂（physico-chemicalconditionresponsivedeliverysystems）：通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应于某些物理或化学条件而释放药物。按靶向传递机理分类：第一级指到达特定的器官或组织；第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细胞）；第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。按药物到达部位分类：（三）被动靶向制剂1、被动靶向即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticlesdrugdeliverysystems)通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官（三）被动靶向制剂2、被动靶向制剂是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的、可被不同器官(组织、细胞)阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticlesTODDS分类介绍（三）被动靶向制剂2.被动靶向制剂的微粒载体：乳剂脂质体微球与微囊纳米粒表1临床的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体药物载体靶部位阿霉素脂质体肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直肠癌或多发性骨髓淀粉微球直肠和肝癌聚甲基丙烯酸酯纳米球肝细胞瘤平阳霉素W/O乳剂乳腺癌、颈部水囊瘤脂质体大脑神经蚀质瘤顺铂白蛋白微球肝肉瘤氟尿嘧啶EC微囊上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌淀粉微球肝癌丝裂霉素淀粉微球直肠癌、肝癌白蛋白微球肝癌EC微囊乳腺癌,宫颈癌,胃癌、肝癌被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。被动靶向制剂的体内靶向性TODDS分类介绍被动靶向制剂的体内靶向性除粒径外，微粒表面的性质如荷电性疏水性表面张力等对药物的体内分布也起着重要作用。一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。TODDS分类介绍（四）主动靶向制剂是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。修饰的药物载体制剂前体药物制剂ModifiedliposomesModifiedmicropaticlesModifiednanoparticles主动靶向制剂是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别，其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合。（四）主动靶向制剂PEG化修饰的药物载体制剂修饰用配体受体的配体；单克隆抗体；高分子物质（对某些化学物质敏感）TODDS分类介绍粒径小于4μm的被动靶向载药微粒表面经受体的配体、单克隆抗体或其他化学物质修饰后，能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位。CellMicro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合凝聚素：能与细胞表面特殊糖蛋白、糖脂的寡糖结构结合的天然蛋白麦胎凝集素（WGA）:在小麦胚中分离得到的凝集素，对N-乙酰氨基(-D-)葡萄糖/唾液酸专一。每个分子由2个亚基组成，每个亚基含有4个结构域和2个糖结合位点。凝集素最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特别是细胞膜中复杂的碳水化合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。一种凝集素具有对某一种特异性糖基专一性结合的能力，如刀豆素与α—D—吡喃糖基甘露糖（α—D—Mannopyranosy）结合；麦芽素与N—乙酰糖胺（N—acetylglucosamine）结合。（四）主动靶向制剂1.修饰的微粒载体①修饰的脂质体：长循环脂质体免疫脂质体糖基修饰的脂质体叶酸-导向脂质体②修饰的微乳③修饰的微球④修饰的纳米粒：聚乙二醇修饰的纳米粒免疫纳米粒2.前体药物和药物大分子复合物①前体药物：肿瘤靶向前体药物肾靶向前体药物②药物大分子复合物将药物修饰成前体药物，也能通过在体内特定靶区激活而发挥作用。（五）物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的制剂。磁性靶向制剂栓塞靶向制剂热敏靶向制剂pH敏感的靶向制剂用某些物理化学方法将药物传输到特定部位而达到靶向磁温度pH（五）物理化学靶向制剂1.磁性靶向制剂：磁性微球磁性纳米粒2.栓塞靶向制剂3.pH敏感靶向制剂：pH敏感脂质体pH-敏感聚合物纳米粒pH敏感的口服结肠定位制剂4.热敏靶向制剂：热敏脂质体长循环热敏脂质体热敏免疫脂质体热敏纳米粒磁性热敏聚合物微球靶向制剂的载体大分子连接物(macromolecularconjugates)Microparticlessystemsliposomespolymericnanoparticleblockcopolymermicelledendrimer（树突体）大分子连接物大分子连接物(macromolecularconjugates)是指药物与大分子载体共价连接。常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白蛋白、单抗等。药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。MacromolecularconjugatesMicroparticlesdrugdelieveysystems微粒给药系统(MDDS)为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通常在微粒核心。和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避免酶的降解。由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。脂质体脂质体（liposomes）是将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。聚合物纳米粒聚合物纳米粒（polymericnanoparticle）由各种生物相容性聚合物（biocompatiblepolymers）制成，粒径在10－1000nm。药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中称为纳米球。嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团（blockcopolymermicelle）是球形、纳米化的两亲性共聚物的超分子装载体，粒径10－100nm，胶团中心可包裹疏水药物，其亲水性外壳可使胶团分散于水中。树突体树突体（Dendrimer）是一类新兴的微粒给药系统，是合成的多分枝的单分散性大分子。当其分子量增加到一定程度时可形成球状，其中心空穴可包裹药物，其外壳的多分枝可作为主动靶向因子的连接点，树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。TODDS的作用特点TODDS可提高药品的安全性可靠性有效性患者顺从性TODDS的作用特点:TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。常规药物存在的问题：TODDS的作用特点:为何靶向制剂具有这些特点？大多数药物以常规的剂型给药后，通常被细胞、组织或器官摄取，自由地分布于体内，而不是定向分布于其药理学的受体。这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。原因分析TODDS的作用特点口服给药受到两种效应的影响，即胃肠道上皮细胞中酶系的降解、代谢及肝中各酶系的生物代谢。许多药物很大一部分因首过效应而代谢失活，如多肽、蛋白类药物、β-受体阻滞剂等。为获得良好的治疗效果，通常不得不将口服给药改为注射等其它途径给药。由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统的药物浓度，这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。特别是对于抗癌药物，在杀灭癌细胞的同时也杀灭大量正常细胞，因此毒副作用大，病人的顺从性也差。TODDS的作用特点原因分析将药物制成TODDS能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用。★最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。★其次,由于药物的正常组织分布量较传统制剂减少，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果。TODDS的作用特点原因分析理想的TODDS应具备定位浓集靶向作用缓释效果安全可靠控制释药载体无毒且可生物降解★TODDS多为微粒物。由于人体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥作用。（六）靶向制剂的评价1.相对摄取率rere=(AUCi)p/(AUCi)s式中，AUCi--由浓度-时间曲线求得的第i个组织的药时曲线下面积；下标p和s分别表示靶向制剂和对照的普通溶液制剂，re越大靶向效果越好。2.靶向效率tete=（AUC）靶/（AUC）非靶式中，te表示药物制剂对靶器官的选择性。te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te值越大，选择性越强。3.峰浓度比CeCe=（AUCmax）p/(AUCmax)s式中，Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表明药物制剂改变药物分布的效果，Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。（七）靶向制剂的发展趋势•TODDS是本世纪