第三章 生物制品及其市场分析(抗体药物)

第三章生物制品及其市场分析制作人：huchangixao中关村DNA双旋结构“生命”雕塑第二节抗体药物及其市场分析目录一、抗体的概念、结构与治疗机制二、抗体药物的制备技术三、抗体药物上市产品及其应用四、抗体药物生产企业五、抗体药物市场特征一、抗体的概念、结构与治疗机制（一）概念（1）抗原（antigen）机体不能识别的异源物，如病毒、细菌、肿瘤、蛋白等。葡萄球菌一、抗体的概念、结构与治疗机制（一）概念（2）抗体（antibody，Ab）能与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白（immunoglobulin）。现代免疫学认为，概念相同-------抗体侧重于其生物学活性的描述，免疫球蛋白侧重强调其化学结构。抗体与免疫球蛋白异同：一、抗体的概念、结构与治疗机制（一）概念（2）抗体（antibody，Ab）（1）机体受抗原刺激，抗原分子的决定簇激活各个具有不同基因的B细胞。抗体分泌过程：（2）被激活的B细胞分裂增殖形成浆细胞．（3）浆细胞克隆合成和分泌抗体分子（血液、体液、某些细胞(细胞膜上）问题：一种抗原只激活一种B细胞吗？只激活分泌一种抗体吗？一、抗体的概念、结构与治疗机制（一）概念（2）抗体（antibody，Ab）主要根据重链的不同分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE5种。目前市场上产品均属IgG类。IgG约占成人血清抗体总量的75～80%，一、抗体的概念、结构与治疗机制（二）Ig分子结构（1）四肽链：由2条轻链（L链)和2条重链（H链)组成，其间通过二硫键连接。（2）两大区：可变区（Variableregion，V区）恒定区（constantregion，C区），与抗体激发机体产生ADCC、CDC活性有关。Ig分子结构（录像展示）一、抗体的概念、结构与治疗机制（二）Ig分子结构（3）两小区：可变区分高变区（hypervariableregion，HVR），为与抗原结合区，又称决定簇互补区（complementarity-determiningregion，CDR）。骨架区（frameworkregion，FR）一、抗体的概念、结构与治疗机制（二）Ig分子结构识图：四种颜色为何链？录像一、抗体的概念、结构与治疗机制（三）治疗机制1.通过中和抗原起阻断效用；2.ADCC作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity抗体依赖细胞介导的细胞毒）（1）IgG抗体与靶细胞表面的抗原决定簇特异性地结合；（2）K细胞借助其表面相应的受体与结合与靶细胞上的IgG结合；（3）活化的K细胞释放细胞毒物质杀伤靶细胞；一、抗体的概念、结构与治疗机制（三）治疗机制3.CDC作用（补体依赖的细胞毒作用（complementdependentcytotoxicity）4.“生物导弹”（作为载体将治疗药物特异性地运送到靶细胞）。一、抗体的概念、结构与治疗机制（四）应用领域肿瘤导向治疗、自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎、强直、银屑病等）、抗排斥治疗、肿瘤诊断等：在欧美银屑病患者可以通过抗体药物如恩利得到很好的控制一、抗体的概念、结构与治疗机制（四）应用领域二、抗体药物的制备技术（一）多克隆抗体（polyclonalantibodyPAb抗血清）及其制备（1）定义：不同B细胞产生的针对多种抗原决定簇的混合抗体。二、抗体药物的制备技术（一）多克隆抗体（polyclonalantibodyPAb抗血清）及其制备抗血清：2010《中国药典》收录的有抗狂犬病血清、抗眼镜蛇（或蝮蛇、五步蛇、银环蛇）毒血清、抗炭疽血清等。抗狂犬病血清二、抗体药物的制备技术（一）多克隆抗体（polyclonalantibodyPAb抗血清）及其制备（4）提纯制剂。制备方法（1）用抗原注入动物体内，产生抗这种抗原的抗体，（2）采血（3）经胃蛋白酶消化（水解提纯的IgG分子,保留具有抗体活性的F段，尽可能除去特异性抗原决定簇，减少发生超敏反应的机会。）二、抗体药物的制备技术（一）多克隆抗体（polyclonalantibodyPAb抗血清）及其制备抗毒素（antitoxin）：细菌毒素（外毒素）的对应抗体或含有这种抗体的免疫血清。武汉生物制品研究所有限责任公司主要有白喉、破伤风、气性坏疽抗毒素（2010《中国药典》收录）二、抗体药物的制备技术（二）单克隆抗体（monoclonalantibody；mAb）及其制备定义：由单一种B细胞克隆所产生的针对单一抗原决定簇的抗体性质多抗单抗抗体含量少μg/ml多mg/ml成分组成成分复杂，易出现严重副作用纯度高、特异性强表3-1单抗与多抗的性质比较二、抗体药物的制备技术（二）单克隆抗体（monoclonalantibody；mAb）及其制备答2100%的鼠源单抗，后缀-omab（分泌抗体但不能长期培养）（能长期培养和低温保存）答1：杂交瘤细胞既分泌抗体又能长期培养问题1鼠B细胞、骨髓瘤细胞、杂交瘤细胞特性？问题2鼠源还是人源？1.杂交瘤技术（细胞工程技术）（聚乙二醇）二、抗体药物的制备技术（二）单克隆抗体（monoclonalantibody；mAb）及其制备第一个---OKT3（奥多生物技术公司）看表3-2问题3第一个鼠源单抗？1.杂交瘤技术（细胞工程技术）二、抗体药物的制备技术（二）单克隆抗体（monoclonalantibody；mAb）及其制备1.杂交瘤技术（细胞工程技术）问题4鼠源单抗有何副作用？如何解决这一问题？答：易产生HAMA反应（人抗小鼠抗体反应）。人源化改造二、抗体药物的制备技术（二）单克隆抗体（monoclonalantibody；mAb）及其制备2.基因工程抗体技术------人源化单抗（1）人-鼠嵌合抗体（命名时后缀为“-ximab”）鼠IgGV区人IgGC区问题1人源化区域？比例？是否理想？答：C区，65%，解决HAMA的效果不理想。二、抗体药物的制备技术（二）单克隆抗体（monoclonalantibody；mAb）及其制备2.基因工程抗体技术------人源化单抗（1）人-鼠嵌合抗体（命名时后缀为“-ximab”）答：阿昔单抗(Abciximab）强生----centocor。看表2问题2第一个人-鼠嵌合抗体？二、抗体药物的制备技术（二）单克隆抗体（monoclonalantibody；mAb）及其制备2.基因工程抗体技术------人源化单抗（2）人源化抗体（命名时后缀为“-zumab”）人源化区域为哪些?比例？鼠CDR（HVR）FR区和C区HAMA反应更低答：C区、FR区95%二、抗体药物的制备技术（二）单克隆抗体（monoclonalantibody；mAb）及其制备2.基因工程抗体技术------人源化单抗（2）人源化抗体（命名时后缀为“-zumab”）第一个人源化单抗？。Roche赛尼哌（Roche）。二、抗体药物的制备技术（二）单克隆抗体（monoclonalantibody；mAb）及其制备2.基因工程抗体技术------人源化单抗（3）全人源抗体（命名时后缀为“-umab”）第一个全人源抗体？100%左右的人源性二、抗体药物的制备技术（二）单克隆抗体（monoclonalantibody；mAb）及其制备2.基因工程抗体技术------人源化单抗（4）融合蛋白（命名时后缀为“-cept”）导向抗体分子片段与生物活性物质的融合，将其导向靶细胞特定部位，所谓“生物导弹”。第一个上市产品？/Enbrel（1998年上市二、抗体药物的制备技术（二）单克隆抗体（monoclonalantibody；mAb）及其制备2.基因工程抗体技术------人源化单抗（4）融合蛋白（命名时后缀为“-cept”）我国上市有益赛普、恩利、强克。上海赛金/上海西保生物科技Enbrel恩利（Immune/Wyeth）强克中信国健二、抗体药物的制备技术（二）单克隆抗体（monoclonalantibody；mAb）及其制备2.基因工程抗体技术------人源化单抗序号单抗药物生产公司靶标，适应症后缀FDA批准日期备注1Muromomab-CD3(OKT3)OrthoBiotech抗CD3，移植排斥06/19/1986第一个鼠源单抗2Reopro(Abciximab)Centocor山山陶克公司GpIIb/IIIaR抗血小板凝集剂11/05/1994第一个嵌合抗体3Zenapax(Daclizumab)Roche抗CD25，移植排斥12/10/1997第一个人源化抗体4Humira(Adalimumab)AbbottLaboratories抗TNFMab，治疗关节炎12/30/2002第一个全人源抗体药物5Enbrel(Etanercept)IMMUNEX英姆纳克斯公司（Amgen收购）类风湿性关节炎11/02/1998第一个抗体融合蛋白药物表3-2各类别第一个单抗列表omabximabzumabumabcept三、抗体药物上市产品及其应用美国批准上市45个，临床试验331个。我国批准18个（国产8）,临床试验47个（国产20），截止2012年5月三、抗体药物上市产品及其应用序号名称商品名规格上市时间公司抗体类型治疗领域备注1注射用抗人T淋巴细胞抗CD3抗原单抗WuT35mg1999武汉生物制品所鼠源抗移植排斥(肾移植排斥反应)我国第一个2尼妥珠单抗注射液Nimotuzumab/重组人源化抗人表皮生长因子受体单抗注射液泰欣生50mg2008北京百泰生物人源化肿瘤（头颈肿瘤、消化道肿瘤）我国第一个人源化3抗人IL-8单抗乳膏恩博克10g:450μg2003宏远逸士生物/大连亚维药业鼠源自身免疫性疾病（银屑病）4碘[131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗注射液唯美生1850MBq/5mL2006美恩生物嵌合肿瘤（肺癌）I131标记5碘[131I]美妥昔单抗注射液利卡汀5mg2006成都华神（第四军医大）鼠源肿瘤（肝癌）I131标记6注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白/人Ⅱ型TNFR-Fc融合蛋白益赛普12.5mg2005中信国健融合蛋白自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病)仿enbrel7注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白/人Ⅱ型TNFR-Fc融合蛋白强克25mg2011上海赛金/上海西保生物科技融合蛋白自身免疫性疾病(强直性脊柱炎)仿enbrel8重组抗CD25人源化单抗注射液健尼哌25mg/5mL2011中信国健人源化抗移植排斥(肾移植排斥反应表3-3我国SFDA批准的治疗性抗体药物（国产）三、抗体药物上市产品及其应用自身免疫性疾病3个序号名称商品名规格上市时间公司抗体类型治疗领域备注9注射用依那西普(Etanercept恩利/Enbrel25mg1998Immune/Wyeth融合蛋白自身免疫性疾病（抗类风湿药物、银屑病）10Bevacizumab/贝伐珠单抗安维汀/Avastin100mg/4mL2004RocheGenentech/人源化肿瘤（转移性结直肠癌）11Adalimumab/阿达木单抗修美乐/Humira40mg/0.8mL2002Abbott全人源化自身免疫性疾病（抗类风湿药物）世界上第一个全人源化12注射用英夫利西单抗infliximab类克/Remicade100mg/支1998Centocor嵌合自身免疫性疾病(局限性回肠炎、类风湿性)13西妥昔单抗注射液Cetuximab爱必妥/Erbitux100mg/50mL100mg/20mL2004Merck/Imclone嵌合肿瘤（结直肠癌）14注射用巴利昔单抗Basiliximab舒莱/Simulect10mg1998Novartis嵌合抗免疫排斥(肾移植排斥反应)15]曲妥单抗，群司珠单抗Trastuzumab赫赛汀/Herceptin150mg1998Roche/Genentech人源化肿瘤（乳腺癌）16达（克）珠单抗Daclizumab抗Tac单抗赛尼哌/Zenapax25mg/5mL1997Roche人源化抗免疫排斥(肾移植排斥反应世界上第一个人源化