11-2016第17章神经-肌肉接头疾病2016

第十七章神经-肌肉接头疾病DiseasesofNeuromuscularJunction珠江医院神经内科陈爱敏[e-mail]第一节概述概念神经-肌肉接头(neuromuscularjunction,NMJ)疾病是指NMJ间传递功能障碍引起的疾病。电冲动必须通过NMJ&突触间化学传递中枢运动神经末梢支配骨骼肌运动神经—肌肉接头的兴奋传递神经—肌肉接头的兴奋传递ActionpotentialCalciumchannelsopen，Ca2＋goinsideVesiclemove&rupture,AchreleaseAch&AChRcombineNa＋(sodium)、K＋(potassium)通透性↑终板膜去极化→终板电位（EPP）EPP电紧张性扩布至肌膜Actionpotential神经-肌肉接头突触结构示意图产生AChR自身抗体,使AChR受损或减少重症肌无力肉毒杆菌中毒高镁血症抑制胆碱酯酶活力,导致ACh作用过度延长ACh合成&释放减少有机磷中毒Lambert-Eaton综合征氨基甙类药物阻碍钙离子进入神经末梢美洲箭毒素与AChR结合,阻断ACh与AChR结合肌无力本组疾病发病机制涉及不同的环节第二节重症肌无力MyastheniaGravis本节重点1.重症肌无力(MG)的概念、临床表现及治疗2.肌无力危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则3.MG与肌无力综合征的鉴别重症肌无力（MG）是乙酰胆碱acetylcholine受体抗体(AChR-Ab)介导的，细胞免疫依赖及补体参与的神经-肌肉接头处（定位）传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病（定性）。病变主要累及神经肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体引起。临床特征：部分或全身骨骼肌病态疲劳，呈波动性肌无力，活动后症状加重，休息后减轻、晨轻暮重，胆碱酯酶抑制剂治疗有效。神经肌肉接头概念可见于任何年龄段人群发病率8~20/10万，患病率约50/10万20~40岁发病者，女性多于男性，3：240~60岁发病者，男性居多合并胸腺瘤:50~60岁患者多见，10岁仅10%家族性病例少见流行病学特点体内产生AchR抗体，在细胞免疫和补体参与下产生免疫应答，破坏了大量AchR，导致突触后膜传递障碍而发生肌无力。*胸腺是产生AchR抗体的原发部位（B细胞产生AchR抗体，T细胞与AchR反应）*病毒感染。病毒感染导致胸腺“肌样细胞”AChR构型发生变化，刺激免疫系统产生AChR抗体（交叉反应）*遗传因素病因&发病机制☆胸腺：约80%的成人型MG患者胸腺重量增加；淋巴滤泡增生，生发中心增加；10%-20%合并胸腺瘤☆肌纤维：病变不明显，偶有局灶性炎性变，灶性坏死；肌纤维和小血管周围淋巴细胞浸润。☆NMJ处：突触后膜皱褶浅、突触间隙加宽电镜：突触后膜崩解，AChR减少，IgG-C3-AChR结合的免疫复合物沉积。病理受累骨骼肌病态疲劳:持续活动导致暂时性肌无力加重,休息后症状减轻,“晨轻暮重”,是MG特征性表现受累肌无力不符合任一神经\神经根&中枢神经系统病变分布进展性病例受累肌可轻度肌萎缩,感觉正常,腱反射通常不受影响上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累受累肌的分布和表现：全身骨骼肌均可受累，多以颅神经支配的肌肉最先受累常见首发症状：眼外肌麻痹（一侧or双侧）皱纹减少，表情困难，闭眼&示齿无力连续咀嚼困难,进食经常中断颈软，抬头困难，转颈、耸肩无力面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累颈肌受累饮水呛咳，吞咽困难，声音嘶哑&鼻音四肢肌受累近端无力为重，抬臂、梳头、上楼困难指呼吸肌、膈肌受累时出现咳嗽无力、呼吸困难需用呼吸机辅助通气呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡口咽肌无力和呼吸肌无力者易发生重症肌无力危象诱因感染\手术（包括胸腺切除术）\妊娠\月经前，精神紧张，过度疲劳，全身疾病隐匿起病，波动病程，缓解与复发交替多数病例迁延数年至数十年，靠药物维持少数病例可自然缓解——是MG的一个重要临床特征病程特点胆碱酯酶抑制剂治疗有效1.成年型（Osserman分型）经2年，从Ⅰ\Ⅱa\ⅡB型发展而来，症状同Ⅲ型Ⅰ型:眼肌型ⅡA型:轻度全身型ⅡB型:中度全身型Ⅲ型:重症急进型Ⅳ型:迟发重症型临床分型V型:肌萎缩型Ⅰ型:15%~20%,仅眼外肌受累ⅡA型:30%,进展缓慢，累及眼、面、四肢肌，无明显咽喉肌受累，无危象，对药物敏感。ⅡB型:25%,眼外肌+咽喉肌+四肢肌肉受累明显，呼吸肌受累不明显，无危象，药物敏感性欠佳Ⅳ型:10%，病程2年以上，症状同Ⅲ型，常有胸腺瘤，预后差Ⅲ型:15%,症状危重,进展迅速,数周至数月达高峰,胸腺瘤高发,可发生危象,药效差,常需气管切开&辅助呼吸,死亡率高2.儿童型：约占10％．多为眼外肌麻痹，双眼睑下垂可交替出现呈拉锯状。约1／4病例可自然缓解,少数累及全身骨骼肌。*新生儿型：MG母亲的婴儿，出生1天即发病。*先天性肌无力综合征：婴儿期肌无力，家族史阳性，母亲未患病3.少年型：10岁后起病；多为单纯眼外肌麻痹，部分累及全身骨骼肌。常规肌电图基本正常，神经传导速度正常。单纤维肌电图：肌纤维颤抖增宽，严重时阻滞。约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应(神经肌肉传递障碍)1.电生理检查低频波幅递减(5Hz,右面神经)辅助检查具有确诊价值用低频(≤5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、正中神经&副神经典型改变：动作电位波幅第5波比第1波低频刺激时递减10%以上或高频刺激时递减30%以上MG(+)率约90%应停用抗胆碱酯酶药24h后检查,否则可假阴性神经重复电刺激检查2.AChR-Ab测定85%以上的全身型,50%~60%单纯眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行可发现胸腺瘤40岁以上患者常见3.胸部X线&CT平扫4.其他自身免疫疾病指标异常甲亢：T3、T4升高抗核抗体，抗甲状腺抗体阳性胸部CT(纵隔窗)胸腺瘤胸腺瘤可疑病例可通过下述检查确诊连续咀嚼、眨眼、举臂、蹲起等重复活动后受累肌肉肌无力明显加重AChR-Ab滴度测定AChR-Ab增高敏感性88%特异性99%但正常不能排除诊断疲劳试验(Jolly试验)新斯的明0.5~1mg肌注,20min肌力改善,约持续2h为(+)特点：需时长，主要用于对肢体，呼吸肌的评估。①新斯的明(neostigmine)试验阿托品0.4mg肌注可拮抗瞳孔缩小，心动过缓，流泪，多汗，腹痛，腹泻，呕吐等毒蕈碱样反应抗胆碱酯酶药物试验腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml,i.v注射2mg,如可耐受30s内i.v注射8mg30s内肌力改善,持续约5min为(+)特点：见效快，主要用于眼肌和其他头部肌肉的评估。②腾喜龙(tensilon)试验注射前注射后依据：临床表现（病态疲劳、晨轻暮重、症状波动）；肌疲劳试验（＋）；药物试验（＋）；血清AChR-Ab（＋）；神经重复电刺激（＋）；单纤维肌电图；胸腺CT或MRI。诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGLambert-Eaton综合征病变性质及部位自身免疫病,突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍自身免疫病,累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症,如肺癌临床特点眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波动性肌无力,活动后加重、休息后减轻,晨轻暮重四肢肌无力为主,下肢症状重,脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现Tensilon试验(+)可呈(+),但不明显低频\高频重复电刺激波幅均降低,低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高明确的病史新斯的明&腾喜龙也可改善症状(2)肉毒杆菌&有机磷中毒\蛇咬伤引起NMJ传递障碍(3)延髓麻痹☆隐匿起病；☆有舌肌萎缩、纤颤，四肢肌肉跳动；☆病情进行性加重；☆抗胆碱酯酶治疗无效(4)肌营养不良症☆隐匿起病，逐渐加重；☆肌无力症状无波动；肌萎缩明显☆新斯的明试验（-）☆抗胆碱酯酶治疗无效(5)多发性肌炎☆四肢近端肌无力，伴肌肉压痛，无晨轻暮重；☆血清肌酶显著增高；☆新斯的明试验（-）☆抗胆碱酯酶治疗无效1.胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明：(根据症状确定个体化剂量)〔用法〕成人：60~120mgTid~Qid婴、儿童：1mg/kgQ4~6h吞咽困难可餐前30min服药晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg少数患者可用新斯的明1~2mg,肌肉注射可改善症状,不能影响病程，适用于轻度全身型和眼肌型。治疗腹痛,腹泻,恶心,呕吐,流涎,支气管分泌物增多,流泪,瞳孔缩小&出汗等毒蕈碱样副作用预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多抗胆碱酯酶药适应症：用抗Ach药控制效果不佳的轻症以上病人或病情进展迅速者；中至重度的成年人，通常大于40岁；胸腺切除术前（准备）、术后（过渡）者；恶性胸腺瘤切除术后维持治疗。用药早期肌无力可能加剧,应住院治疗,剂量&疗程个体化Cushing综合征,高血压,糖尿病,胃溃疡,白内障,骨质疏松,戒断综合征等副作用抑制自身免疫，减少AChRAb生成2.皮质类固醇①泼尼松(小剂量递增开始隔日20mg，逐步增至60~80mg/d)症状好转逐渐减至维持量(隔日5~15mg/d)隔日用药可减轻副作用,1个月症状改善,数月疗效达峰②甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,连用3~5d,1~3个疗程用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解2.皮质类固醇适应症：激素治疗半年无改善，不能用、不能耐受激素或激素减量复发者。环磷酰胺:成人：50mgBid-Tid，总量10~30g硫唑嘌呤:成人：50-100mgBid，环孢霉素A：成人：6mg/kg.d，疗程12个月骨髓抑制，易感染，胃肠反应，出血性膀胱炎应定期检查血象&肝、肾功能,白细胞3109/L停用3.免疫抑制剂病因治疗疗效持续数日&数月,安全,费用昂贵暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状胸腺切除术前处理,避免&改善术后呼吸危象4.血浆置换清除血浆中AChR-Ab、补体和免疫复合物剂量0.4g/(kg.d),i.v滴注,连用3~5d用于各种类型危象,较血浆置换简单易行辅助治疗缓解病情5.大剂量静注免疫球蛋白干扰AChR抗体与AChR结合60岁MG患者伴有胸腺增生和高AChR-Ab效价者伴胸腺瘤的各型MG年轻女性全身型抗胆碱酯酶治疗不满意6.胸腺切除病因治疗症状严重患者一般不宜胸腺切除可行胸腺放射治疗患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力,以致不能维持换气功能,称为危象.是MG常见的致死原因肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状7.危象的处理肌无力危象及其分型肌无力危象胆碱能危象反拗危象概念ChEI不足ChEI过量ChEI不敏感瞳孔大小正常或偏大出汗少多多少不定流涎无多少腹痛、腹泻无明显无肌肉抽动或跳动无常见无对抗胆碱酯酶药物良好加重不定1）肌无力危象myastheniccrisis：最常见。抗AchE药量不足引起。注射新斯的明后症状好转。处理：加大抗胆碱能药。2）胆碱能危象cholinergiccrisis：抗AchE药过量引起。肌无力加重，毒蕈碱样反应、肌束颤动等注射腾喜龙2mg症状加重。处理：☆停用抗AchE药；适量阿托品对抗；☆输液维持，2~3天后调整抗AchE药。3）反拗危象brittlecrisis：抗AchE药不敏感引起。对腾喜龙无反应。处理：☆停用抗AchE药；☆输液维持，2~3天后调整抗AchE药量或改药。气管切开无菌操作护理雾化吸入,及时吸痰保持呼吸道通畅呼吸肌麻痹立即气管切开人工呼吸器辅助呼吸防止并发症(肺不张\肺感染等)是抢救成功的关键第一步：辨别是哪一类型危象。第二步：关键是管理好呼吸机能。1.保持呼吸道通畅，必要时气管切开，用人工呼吸机辅助呼吸，是处理危象