口服固体制剂生产工艺

常规口服固体制剂的生产过程散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等属于常用的固体制剂固体制剂的共性：（1）物理、化学稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便；（2）药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血。固体制剂的体内吸收途径口服给药崩解溶解生物膜血液循环剂型崩解或分散溶解过程吸收片剂+++胶囊剂+++颗粒剂-++散剂-++混悬剂-++溶液剂--+不同剂型在体内的吸收路径固体剂型的制备工艺流程图药物粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂改善药物溶出速度的措施：（1）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常数（加强搅拌）（3）提高药物的溶解度（提高温度，改变晶型，制成固体分散物等）粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。溶液剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂口服制剂吸收的快慢顺序：散剂•一、概述•散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服。•其分类有如下三种方法：①按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；②按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；③按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。散剂①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；③贮存、运输、携带比较方便；④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。散剂具有以下一些特点：飞散性、附着性、团聚性、吸湿性二、散剂的制备散剂制备的工艺流程药物辅料粉碎筛分混合分剂量质量检查包装散剂散剂的制备•固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。（一）粉碎与过筛•有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；•有利于各成分的混合均匀；•有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；•有助于从天然药物中提取有效成分等。粉碎粉碎操作的意义：粉碎机粉碎机类型粉碎作用力粉碎后粒度(μm)适应物料球磨机磨碎、冲击20~200可研磨性材料滚压机压缩、剪切20~200软性粉体冲击式粉碎机冲击4~325大部分医药品胶体磨磨碎20~200软性纤维状气流粉碎机撞击、研磨1~30中硬度物质筛分•筛分法（sievingmethod)是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分的目的是为了获得较均匀的粒子群药筛冲眼筛编制筛工业振动筛振荡筛（二）混合•混合（mixing）将两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。混合方式•实验室的混合方式：搅拌、研磨、过筛。•大批量生产时的混合方式：搅拌和容器旋转方式。•分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。•常用的方法：目测法、重量法、容量法。（三）分剂量（四）包装贮存散剂包装与储存的重点在于防潮，散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容。包装材料：纸、塑料袋、玻璃瓶包装方法：储存：密封储存1）均匀度取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。2）水分取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过9.0％。3）装量差异单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合规定。此外，还应按《中国药典》附录中的“微生物限度检查法”作卫生学检查，并应符合有关规定。三、散剂的质量检查散剂装量差异限定要求4）吸湿性散剂的比表面积较大，有较大的吸湿性和风化性，严重影响散剂的质量以及用药的安全性。因此，散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容。散剂的质量检查临界相对湿度（criticalrelativehumidity,CHR)是水溶性药物的特征参数。空气的相对湿度高于物料的临界相对湿度时极易吸潮。几种水溶性药物混合后，混合物的CRH约等于各组分CRH的乘积，因此，这类药物混合或保存必须在低于混合物CRH的环境下进行才能有效地防止吸潮。四、各种类型散剂的配制•1、普通固体药物散剂•2、含小剂量药物的散剂•3、含浸膏的散剂•4、含共熔成分的散剂•5、中药散剂痱子粉的制备•痱子粉[处方]麝香草酚0.6g薄荷脑0.6g薄荷油0.6ml樟脑0.6g水杨酸1.4g升华硫4g硼酸8.5g氧化锌6g淀粉10g滑石粉加至100g麝香草酚薄荷脑樟脑研磨低共熔物+薄荷油水杨酸、硼酸、氧化锌、升华硫、淀粉分别研细混合混合细粉吸收+滑石粉等量递增法过七号筛颗粒剂•颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂。一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。•颗粒剂是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。颗粒剂颗粒剂的特点（1）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；（2）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂；（3）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保证包衣的均匀性；（4）多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。颗粒剂的制备•颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似，但不需压成片子，而是将制得的颗粒直接装入袋中。①制软材②制湿颗粒（流化制粒）③湿颗粒的干燥④整粒与分级⑤包衣、质量检查颗粒剂的制备技术—工艺流程主药辅料粉碎过筛混合粘合剂或润湿剂制粒干燥整粒质量检查包衣分剂量颗粒剂制粒常用辅料1填充剂2润湿剂3粘合剂填充剂---包括稀释剂（增加片剂的重量和体积）与吸收剂（主要作用是吸收处方中的液体）常用填充剂•淀粉•糊精•糖粉•乳糖•甘露醇与山梨醇（咀嚼片）•微晶纤维素（MCC）•预胶化淀粉（可压性淀粉）•无机盐：硫酸钙、药用碳酸钙等(吸收剂）制粒常用辅料——润湿剂湿润剂的作用湿润剂的种类是一类本身没粘性的液体，其作用是湿润片剂物料并诱发物料的粘性蒸馏水乙醇制粒常用辅料——粘合剂粘合剂的作用粘合剂的种类是一类本身有粘性的固体或液体物质，其作用是增加物料的粘性淀粉浆、糖粉与糖浆、糊精、纤维素衍生物、高分子聚合物、胶浆、微晶纤维素制粒方法湿法制粒干法制粒湿法制粒的方法1、挤压过筛制粒•流程：•制粒设备：槽式混合机、摇摆式颗粒机、旋转挤压式制粒机、螺旋机压式制粒机轻握成团、轻压即散粘合剂或湿润剂制软材湿颗粒干颗粒原辅料挤压过筛湿法制粒的方法2、转动制粒•流程：•制粒设备：圆筒旋转制粒机、倾斜转动制粒、糖衣锅、离心制粒机等搅拌、转动、摇动原辅料粘合剂或湿润剂湿颗粒干颗粒湿法制粒的方法3、高速制粒•流程：•制粒设备：高速搅拌制粒机搅拌浆切割刀原辅料粘合剂或湿润剂大颗粒切成小颗粒干颗粒湿法制粒的方法4、一步制粒：是指混合、制粒、干燥在同一设备中进行⑴流化沸腾制粒法•流程：•设备：流化沸腾制粒机沸腾状态原辅料粘合剂或湿润剂湿颗粒干颗粒湿法制粒的方法4、一步制粒：是指混合、制粒、干燥在同一设备中进行⑵喷雾干燥制粒•流程：•设备:喷雾干燥器原辅料粘合剂或湿润剂混合浆液滴干颗粒雾化器湿法制粒的方法5、复合制粒•目的•设备是使混合、捏合、制粒、干燥的多个单元操作在同一台机器内完成搅拌流化制粒机转动流化制粒机搅拌转动流化制粒机干法制粒工艺流程物料→压成薄片或大片→粉碎成小颗粒制备方法⑴滚压法⑵重压法①外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。②粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛和能通过5号筛的颗粒和粉末总和不得过15％。③干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过2.0％。颗粒剂的质量检查颗粒剂的质量检查④溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。⑤装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定。颗粒剂的质量检查片剂•定义：将药材提取物、药材提取物加药材细粉或药材细粉与适宜辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的制剂。片剂•种类：普通压制片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片、泡腾片、咀嚼片、多层片、分散片、舌下片、口含片、植入片、溶液片、缓释片•中药片剂系指药材细粉或药材提取物加药材细粉或辅料压制而成的片状或异形片状的制剂。分为药材原粉片和浸膏（半浸膏）片等。片剂片剂的生产方法粉末压片法颗粒压片法制粒干法制粒湿法制粒一步制粒包衣糖衣薄膜包衣包装瓶装（主要是塑料瓶）双铝铝塑片剂生产工艺及设备片剂生产工艺各工序设备粉碎机制粒机烘干机压片机高效包衣机铝塑包装机制粒工序压片工序包衣工序内包工序塑瓶包装机筛粉机称配工序混合机整粒机总混机糖衣锅压片机单冲压片机花篮式压片机单向压片、仅上冲加压、下冲不动旋转式压片机高速旋转式压片机异形压片机多冲双向压片上冲下冲压片机基本结构由冲模、加料、填充、压制、出片等装置组成。（1）冲模1．上冲；2．中模；3．颗粒；4．下冲由上、下冲头和中模等组成冲头和模孔形状可以是图形，也可以是三角形等异形形状。（2）加料靴形加料器：1．上冲；2.加料器3．中模；4.下冲；5.颗粒；6．拨杆；用于单冲或花篮式压片机中，加料器作填充和刮料运动，而模孔静止待料。（3）填充•通过调节下冲头的位置改变模孔的容积来控制填入颗粒的量。单冲压片机：直接调节螺母使冲杆升上或降下改变模孔的容积。（4）加压单冲压片机加压机构1．偏心轮；2．旋转轴；3．外套；4．连接销；5.调节螺杆；6.紧固螺母；7．上冲芯子；8．螺母；9．上冲；10．中模；11．下冲利用上下冲相对位置机压于定量颗粒，使其受压成一定厚度和硬度的片状形态。分为曲柄冲击式和定位压轮式两种。旋松紧固螺旋调节上冲芯子，右旋压力减小、片子硬度减小左旋压力加大、片子硬度增加(5)出片•出片机构的主要作用是将中模孔内压制成型的片剂推出。•这一机构无论是何种压片机，其方法都是使下冲升高并能将片剂顶出中模为止。在单冲压片机中可调节螺母9，使下冲端口上升最高时与中模对平为至。质量检查•质量应符合：①硬度适中；②色泽均匀，外观光洁；③符合重量差异的要求，含量准确；④符合崩解度或溶出度的要求；⑤小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，应符合含量均匀度的要求；⑥符合有关卫生学的要求。•不合质量的废片应除去。丸剂•定义：将药材细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成球形或类球形制剂的统称。分蜜丸、水丸、水蜜丸、糊丸、浓缩丸、蜡丸和微丸等。•辅料：润湿剂、黏合剂和吸收剂。丸剂•滴丸•糖丸•小丸丸剂：药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂。固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂。塑制法的工艺流程：药材粉末+辅料→制丸块（和药）→制丸条→分割及搓圆→质量检查→包装中药丸剂的制备泛制法的工艺流程：药材粉末+辅料→起模→成型→盖面→干燥→选丸→包衣→质量检查→包装中药自动制丸机示意图中药丸剂的质量检查水分重量差异溶散时限常用基质•水溶性基质：聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、泊洛沙姆等；•非水溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、十八醇等。一、概述滴丸冷凝液•水溶性冷凝液：水及不同浓度乙醇，适用于非水溶性基质滴丸；•非水溶性冷凝液：液状石蜡、二甲基硅油、植物油、汽油或其混合物等，适用于水溶性基质滴丸。二、滴丸剂的制备方法基质药物均匀分散滴制冷却洗丸干燥选丸质量检查包装滴丸滴丸机示意图三、滴丸的质量检查外观要求大小均匀，色泽一致，无黏连现象，表面无黏附的冷凝液。重量差异溶散时限滴丸剂的平均重量重量差异限度0.03g以下或0.03g±15%0.03g以上或0.30g±10%0.30g以上图滴丸剂重量差异限度胶囊剂•一、概述•1、定义胶囊剂(capsules)系指药物装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。胶囊剂（1）能掩盖药物的不良嗅味、提