中药注射剂安全性问题概述

中药注射剂安全性问题概述中药注射剂，系指药材经提取，纯化后，制成的供注入人体的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。它不仅保留了传统中药的治疗特点，而且起效快，作用迅速，在急危重症的治疗方面发挥着重要作用。近年来，中药注射剂不良反应的报道数量急剧增多，且其严重不良反应造成的危害较大，其安全性引起国内医药界的广泛关注。本文中，笔者从中药注射剂的应用沿革、基本情况概述、不良反应概况和不良反应的对策与思考四个方面，对其安全性问题作一探讨，希冀为广大药学同仁更好地学习掌握中药注射剂安全性问题，进而更好地指导临床合理用药提供参考。一、中药注射剂的历史沿革作为我国特有的一种剂型，中药注射剂问世已逾60年。1939年，八路军一二九师卫生队在十分艰苦的条件下，研制成功了我国也是世界上第一个中药注射剂——柴胡注射液。临床实践表明，其对流行性感冒等病证具有显著的治疗效果。中华人民共和国成立后，在党和人民政府的关心下，医药卫生事业蓬勃发展。1954年12月，湖北武汉制药厂对柴胡注射液进行了重新论证并批量生产，成为新中国工业化大批量生产的第一个中药注射剂品种。20世纪50年代中期到60年代初期，我国科研人员锐意进取，陆续研制成功了茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20余个品种，为中药注射剂的进一步发展开辟了道路。20世纪70年代，全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多，除1977版《中国药典》收载的23个品种外，各省市卫生部门制订的“中草药制剂规范”中亦收载了大量的中药注射剂。据统计，当时有资料报道的中药注射剂达700余种，但绝大多数为医院自制制剂。20世纪80年代中期至90年代，中药注射剂迎来第二次开发热潮，1985年到1998年，共有11个中药注射剂作为中药新药批准上市，如香菇多糖注射液、双黄连粉针、康莱特注射液、参芪扶正注射液等。同期，还有8个植物药注射剂作为西药新药申报和批准上市。目前，国内已通过国家质量标准的中药注射剂达109种，这尚不包括以化学药品获得批准文号的品种，如葛根素注射剂、穿琥宁注射剂、莪术油注射剂和川芎嗪注射剂等。现将《中国国药典》（2005版，一部）和卫生部药品标准中收载的72个中药注射剂品种的基本情况列表（表l）。表1中国药典（2005版一部）和部颁标准收载的中药注射剂品种注射剂名称规格给药途径收载标准1双黄连注射液20ml静注，肌注部颁第十一册2鹿茸精注射液2ml肌注，皮下注射部颁第十一册3去感热注射液2ml肌注部颁第十二册4肿节风注射液2ml肌注部颁第十四册5茵栀黄注射液2ml，10ml静注，肌注部颁第十四册6鸦胆子油乳注射液10ml静注部颁第十四册7复方苦参注射液2ml，5ml静注，肌注部颁第十四册8勒马回注射液2ml肌注部颁第十四册9健骨注射液2ml肌注部颁第十四册10生脉注射液2ml，10ml，20ml静注，肌注部颁第十五册11消痔灵注射液10ml局部注射部颁第十五册12华蟾素注射液2ml，5ml，10ml静注，肌注部颁第十六册13清开灵注射液2ml，5ml，10ml静注，肌注中国药典14正清风痛宁注射液1ml，2ml肌注部颁第十七册15白花蛇舌草注射液2ml肌注部颁第十七册16伊痛舒注射液2ml肌注或穴位注射部颁第十七册17补骨脂注射液2ml肌注部颁第十七册18鱼金注射液2ml肌注部颁第十七册19鱼腥草注射液2ml，10ml，50ml，100ml静注，肌注部颁第十七册20冠心宁注射液2ml，10ml静注，肌注部颁第十七册21穿山龙注射液2ml肌注部颁第十七册22香丹注射液2ml，10ml静注，肌注部颁第十七册23柴胡注射液2ml肌注部颁第十七册24清热解毒注射液2ml肌注部颁第十七册25雪莲注射液2ml肌注部颁第十七册26黄芪注射液2ml，10ml静注、肌注部颁第十七册27醒脑静注射液2ml，5ml，10ml肌注部颁第十七册28蟾酥注射液2ml，10ml静注，肌注部颁第十七册29乌头注射液1ml肌注部颁第十七册30肝炎灵注射液2ml肌注部颁第十八册31刺五加注射液20ml，100ml，250ml静注部颁第十八册32参附注射液2ml，10ml静注，肌注部颁第十八册33参麦注射液2ml，5ml，10ml，20ml，50ml，100ml静注，肌注部颁第十八册34脉络宁注射液10ml静注部颁第十八册35夏天无注射液2ml肌注部颁第十八册36猪苓多糖注射液2ml肌注部颁第十八册37羚羊角注射液2ml肌注部颁第十八册38黄瑞香注射液2ml肌注，穴位注射部颁第十八册39丁公藤注射液2ml肌注部颁第十九册40血塞通注射液2ml，5ml，10ml静注，肌注部颁第十九册41穿心莲注射液2ml肌注部颁第十九册42莲必治注射液2ml，5ml，10ml静注，肌注部颁第十九册43银黄注射液2ml肌注部颁第十九册44舒血宁注射液2ml，5ml静注，肌注部颁第十九册45丹参注射液2ml，10ml静注，肌注部颁第二十册46毛冬青注射液2ml肌注部颁第二十册47艾迪注射液10ml静注部颁第二十册48当归寄生注射液2ml穴位注射部颁第二十册49灯盏花素注射液2ml，5ml静注，肌注部颁第二十册50灯盏细辛注射液2ml，10ml静注，肌注，穴位注射中国药典51红花注射液5ml，20ml静注，肌注部颁第二十册52红茴香注射液1ml，2ml肌注，穴位注射部颁第二十册53血栓通注射液2ml，5ml静注，肌注部颁第二十册54抗腮腺炎注射液2ml肌注部颁第二十册55板蓝根注射液2ml肌注部颁第二十册56注射用灯盏花素10mg，50mg静注，肌注部颁第二十册57苦木注射液2ml肌注部颁第二十册58复方大青叶注射液2ml肌注部颁第二十册59复方当归注射液2ml肌注，穴位注射，腱鞘注射部颁第二十册60复方蛤青注射液2ml肌注部颁第二十册61复方蒲公英注射液2ml肌注部颁第二十册62祖师麻注射液2ml肌注部颁第二十册63退热解毒注射液2ml肌注部颁第二十册64骨痨敌注射液2ml肌注部颁第二十册65射干抗病毒注射液2ml，5ml肌注部颁第二十册66桑姜感冒注射液2ml肌注部颁第二十册67热可平注射液2ml肌注部颁第二十册68益母草注射液2ml肌注部颁第二十册69野木瓜注射液2ml肌注部颁第二十册70雪上一枝蒿总碱注射液2ml肌注部颁第二十册71止喘灵注射液2ml肌注中国药典72双黄连粉针剂600mg静注中国药典二、中药注射剂的基本情况概述（一）中药注射剂的分类中药注射剂按分散系统可主要分为四类，分别是：1．溶液型注射剂系指以水或水的复合溶媒制成的注射液。内含易溶于水或水的复合溶媒（如水溶液加入一定比例量的乙醇、甘二醇、甘油等其他溶媒），并在该溶媒体系中有较好稳定性的中药有效提取物质，如柴胡注射液、板蓝根注射液等。2．粉针型注射剂系指采用无菌操作法制成注射用灭菌粉末，简称粉针剂。其制作方法有二，或将供注射用的灭菌粉状药物装入安瓿或其他适宜容器中，或先将无菌溶液装入安瓿或其他适宜容器中，再经冷冻干燥法制得无菌粉末，临用前用适当的溶剂溶解或混悬的制剂，如蔪蛇酶粉针剂等。3．混悬型注射剂系指将不溶性固体药物分散于液体分散媒中所制成的注射液。内含有效成分为水难溶性药物或者注射后要求延长药效作用的药物。这类注射剂临床应用较少，一般仅供给肌内注射或局部注射，也可用于静脉注射，如临床曾使用过的喜树碱注射液等。4．乳浊型注射剂系指将植物油（或其他油溶性药物）、乳化剂和注射用水经乳化制成的油／水型、供人体注射用的注射液。此类药物为近20年出现的新剂型，多用于静脉注射，如用于抗肿瘤的鸦胆子油乳注射液等。（二）中药注射剂的给药途径中药注射剂的给药途径主要可分为静脉注射、肌内注射、局部病灶注射和穴位注射四种。1．静脉注射静脉注射主要有静脉推注与静脉滴注两种形式。前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至数千毫升。静脉注射药物起效迅速，常用于急救、补充体液和供给营养。2．肌内注射注射于肌肉组织中，注射部位一般在臀肌或上臂三角肌。肌内注射量一般为1～5ml。肌内注射除水溶液外，尚可注射油溶液、混悬液及乳油液。其中油注射液在肌肉中吸收缓慢而均匀，可起延效作用。3．穴位注射少数中药注射剂可以穴位注射，这种独特的给药方式兼有针灸的基本特点。如复方当归注射液小剂量穴位注射，对各种急慢性劳损、关节疼痛等具有一定的疗效。4．病位注射将中药注射液直接注射于肿瘤、痔核等部位，使病灶局部药物浓度高，可取得良好的治疗效果。如银黄注射液注射于眼部，治疗病毒性结膜炎等。（三）中药注射剂的优势与特点作为一种有别于传统剂型的中药制剂形式，中药注射剂主要有以下优势和特点：1．起效迅速，作用可靠注射剂中的药物成分以液体状态注入人体组织，血管或器官内，快速分布于靶组织或受体，作用迅速，尤其是静脉注射，药液直接进入循环系统，避免吸收过程，适于危重病症抢救之用。由于注射剂不经胃肠道给药，避免了肝脏的首过作用，具有较高的生物利用度，因此剂量准确，作用可靠。如丹参常用量口服治疗心绞痛效果并不明显，而制成注射剂静脉注射，则有明显效果。2．不宜口服的药物可用某些药物由于本身的性质，有的不易被胃肠道吸收，有的具有刺激性，有的易在消化道失活。如某些动物药提取的有效部位为多肽，口服存在胃肠道失活和难以通过生物膜吸收等问题，如制成注射剂静脉注射，则具有可靠的药效。3．不宜口服给药的患者可用患者处于神昏、抽搐、惊厥等状态或存在消化系统障碍均不能口服给药。在这种情况下，采用注射剂是有效的给药途径。如清开灵注射剂用于流行性乙型脑炎、重症肺炎引起的高热、昏迷等，均有较好的疗效。4．可行穴位注射穴位注射体现了中医药的特点，应用中药注射剂进行穴位注射，有助于某些特定疾病的快速治疗。正是由于以上这些优势，使得近些年来中药注射剂的销量及市场占有率呈现较高的增长。据报道，2005年我国21个省市的1412家医院中，中成药采购金额排名前20位的品种里，中药注射剂占16种，且前5名均为中药注射剂。一些有识之士认为，中药注射剂是我国制药企业未来开拓国际市场颇具潜在优势的项目。此外，一些欧美企业和科研院所也正在纷纷开展中药注射剂的研究。可以说，作为我国的特色制剂形式，中药注射剂正在一步步走向世界。三、中药注射剂不良反应概述近年来，中药注射剂不良反应报道数量急剧增多，其安全性已引起国内医药界的广泛关注。2005年国家药品不良反应监测中心收到不良反应报告173万份，其中中药注射剂引起的不良反应占中药不良反应总数75％。国家食品药品监督管理局公布的前十一期《药品不良反应信息通报》涉及的中药注射剂品种达8种之多，分别是清开灵注射剂、双黄连注射剂、葛根素注射液、穿琥宁注射剂、鱼腥草注射液、参麦注射液、莪术油注射液和莲必治注射液，占通报品种总数的21％，占通报中药品种总数的66％。中药注射剂不良反应不仅数量多，而且危害性大，如莲必治注射液引起的急性肾衰竭、葛根素注射液引起的急性血管内溶血，以及鱼腥草、双黄连、清开灵、莪术油注射剂引起的过敏性休克等均具有较严重的临床表现和较高的死亡率。特别是2006年上半年，鱼腥草注射剂引起的严重过敏反应导致数十名患者死亡，国家食品药品监督管理局采取了果断而严厉的措施，暂停了7种鱼腥草系列注射剂的使用，使人们对中药注射剂的安全性空前关注。（一）典型中药注射剂不良反应举例笔者以我国权威的药品不良反应信息渠道——《国家药品不良反应信息通报》中的信息为例，对常见典型中药注射剂不良反应做一简明介绍。1．清开灵注射液的不良反应清开灵注射液是由中药复方制备而成供静脉滴注的注射剂，广泛应用于多种不同临床适应证。近年来，国家药品不良反应监测中心陆续收到一些有关本品的不良反应病例报告和文献报道。本品不良反应以各种类型过敏反应为主，其中严重过敏反应包括过敏性休克28例、急性喉头水肿11例、过敏性哮喘1例、过敏性间质性肾炎1例。过敏性休克患者中有1例经抢救无效死亡。典型病例如下：一女性患儿，10岁，因发热、头痛、喉痒、咳嗽3天到儿科门诊治疗，经检查诊断为上呼吸道感染。给予清开灵25ml加10％葡萄糖注射液250ml静脉滴注。输入药液约50