第二十讲抗心律失常药

第二十讲抗心律失常药主讲人：石卓副教授吉林大学基础医学院药理教研室抗心律失常药利多卡因（lidocaine）【体内过程】口服后肝脏首过消除明显，静脉注射给药作用迅速，仅维持20分左右。该药在血中有70%与血浆蛋白结合，体内分布广泛，表观分布容积为1L/kg。有效血药浓度1～5μg/ml。该药几乎全部在肝中代谢，消除t1/2为2小时，经肾排泄。抗心律失常药【药理作用与机制】利多卡因抑制浦肯野纤维和心室肌细胞的Na+内流，促K+外流。该药对IK(ATP)通道也有明显抑制作用。1.降低自律性利多卡因减小动作电位4相除极斜率，提高兴奋阈值，降低心肌自律性。治疗剂量能降低浦肯野纤维的自律性，对窦房结没有影响，仅在其功能失常时才有抑制作用。抗心律失常药2.传导性利多卡因对传导速度的影响比较复杂，治疗浓度对希-浦系统的传导速度没有影响，但在细胞外K+浓度较高时则能减慢传导。对心肌梗死区缺血的浦肯野纤维，利多卡因可抑制Na+内流，减慢传导，防止折返激动发生。相反，如果细胞外低血钾或心肌组织损伤使心肌部分去极化时，利多卡因可促进3期K+外流，引起超极化而加速传导，因此改善单相传导阻滞而中止折返激动。高浓度时，利多卡因明显抑制0相上升速率而减慢传导。抗心律失常药3.动作电位时程和有效不应期利多卡因缩短浦肯野纤维及心室肌的APD、ERP，且缩短APD更为显著，故为相对延长ERP。抗心律失常药【临床应用】利多卡因主要用于室性心律失常，如急性心肌梗死或强心苷中毒所致室性心动过速或室颤。亦可用于心肌梗死急性期，以预防心室纤颤的发生。此药对室上性心律失常效果较差。抗心律失常药【不良反应】主要表现为中枢神经系统症状，肝功能不良病人静脉注射过快，可出现头昏、嗜睡或激动不安、感觉异常等。剂量过大可引起心率减慢，房室传导阻滞和低血压。Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞病人禁用。心衰、肝功能不全者长期滴注后可产生药物蓄积，儿童或老年人应适当减量。西咪替丁和普萘洛尔可增加利多卡因的血药浓度。抗心律失常药苯妥英钠（phenytoinsodium）为乙内酰脲类抗癫痫药，现已成为治疗强心苷中毒所致快速型心律失常的首选药物。【体内过程】口服吸收慢而不完全，8～12小时达高峰。有效血药浓度为5～20μg/ml。生物利用度为60%～80%，血浆蛋白结合率约80%，主要在肝脏水解灭活。抗心律失常药【药理作用与机制】对心肌电生理学作用类似利多卡因，仅对希-浦系统发生影响。降低正常及部分除极的浦肯野纤维4相自发除极速率，降低其自律性。促K+外流，缩短APD和ERP，相对延长ERP。苯妥英钠对窦房结传导性无明显影响，但增加房室结0相除极化速率，加快其传导，可对抗强心苷中毒所致房室传导阻滞。苯妥英钠还可加快强心苷中毒引起的浦肯野纤维0期除极减慢，改善其传导。抗心律失常药【临床应用】主要用于治疗室性心律失常，特别对强心苷中毒引起的室性心律失常有效。对房扑、房颤和室上性心律失常也有效，但治疗房扑、房颤时须注意该药可改善房室结传导而加快心室率。苯妥英钠亦可用于心肌梗死、心脏手术、心导管术等所引发的室性心律失常。抗心律失常药【不良反应】快速静脉注射容易引起低血压，高浓度可引起心动过缓。中枢症状常见有头昏、眩晕、震颤、共济失调等，严重者出现呼吸抑制。在低血压或心肌抑制时慎用。窦性心动过缓，Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞者禁用。孕妇禁用。肝药酶抑制剂异烟肼、氯霉素、西咪替丁可抑制苯妥英钠代谢，提高其血药浓度。而肝药酶诱导剂抗癫痫药卡马西平可加快苯妥英钠的清除，导致治疗失败。抗心律失常药美西律（mexiletine）及妥卡尼（tocainide）化学结构和细胞电生理效应与利多卡因相仿，常用于维持利多卡因的疗效。美西律降低浦肯野纤维自律性，提高阈电位。抑制0相的作用大于利多卡因，减慢传导。缩短浦肯野纤维和心室肌APD和ERP，相对延长ERP。口服吸收迅速而完全，3小时血药浓度达峰值，作用维持8小时。生物利用度为90%。有效血药浓度为0.5～2μg/ml。血浆蛋白结合率为60%。该药主要在肝内代谢灭活，消除t1/2约12小时。抗心律失常药临床应用与利多卡因相同，用于室性心律失常，特别对心肌梗死后急性室性心律失常有效。不良反应与剂量相关，可出现胃肠道不适，长期口服有神经症状如震颤、共济失调、复视、精神失常等。房室传导阻滞、窦房结功能不全、心室内传导阻滞、有癫痫史、低血压或肝病者慎用。抗心律失常药氟卡尼（flecainide）显著地阻滞钠通道，较强的抑制0相上升速率，减慢心脏传导，降低自律性。使心房和心室肌动作电位时程明显延长。该药口服吸收良好，生物利用度达90%，血药浓度3小时达高峰，有效血药浓度为0.2～1μg/ml。血浆蛋白结合率约40%。主要在肝中代谢，在健康成年人，消除t1/2为14小时，肾功能不全者t1/2超过20小时。抗心律失常药氟卡尼属广谱治疗快速型心律失常药。用于室上性和室性心律失常，由于该药致心律失常发生率较高，临床主要用于顽固性心律失常或其他抗心律失常药无效时使用。不良反应有头晕、乏力、恶心、震颤等。老年人、心衰及肾功能不全时应酌情减量。避免同时给予丙吡胺或维拉帕米，以减少心脏毒性。抗心律失常药普罗帕酮（propafenone）【体内过程】口服吸收良好，2～3小时作用达高峰，持续8小时以上。该药初期给药肝脏首过消除强，生物利用度低。长期给药后，首过消除减弱。该药与血浆蛋白结合率高达95%～97%，主要在肝脏代谢，以代谢物形式经尿排出。抗心律失常药【药理作用与机制】普罗帕酮（propafenone）通过抑制Na+内流而发挥作用。该药抑制0期及舒张期Na+内流作用强于奎尼丁，减慢心房、心室和浦肯野纤维传导。降低浦肯野纤维自律性，延长APD和ERP，但对复极过程影响弱于奎尼丁。该药还有轻度的肾上腺素受体阻断作用和钙通道阻滞作用。抗心律失常药【临床应用】普罗帕酮适用于室上性和室性早搏，室上性和室性心动过速，伴发心动过速和心房颤动的预激综合征。【不良反应】常见消化道反应如恶心、呕吐、味觉改变等。心血管系统常见房室传导阻滞，加重充血性心衰，还可引起直立性低血压等。由于其减慢传导程度超过延长ERP程度，易致折返，引发心律失常。肝肾功能不全时应减量。心电图QRS延长超过20%以上或Q-T间期明显延长者，宜减量或停药。本药一般不宜与其他抗心律失常药合用，以避免相互作用加强而致心脏抑制。抗心律失常药普萘洛尔（propranolol）【药理作用与机制】普萘洛尔产生抗心律失常作用主要通过两个机制：①竞争性阻断受体，能有效抑制肾上腺素能受体激活所介导的心脏生理反应（如心率加快、心肌收缩力增强），房室传导速度加快等。②抑制Na+内流，具有膜稳定作用。抗心律失常药主要产生以下三个作用：1．降低自律性降低窦房结、心房传导纤维及浦肯野纤维的自律性。在运动及情绪激动时，作用明显。2．减慢传导速度阻断β受体的浓度并不影响传导速度。血药浓度达100ng/kg以上，则有膜稳定作用，能明显减慢房室结及浦肯野纤维的传导速度。3．影响动作电位时程和有效不应期治疗浓度缩短浦肯野纤维APD和ERP，高浓度则延长之。对房室结ERP有明显的延长作用，与减慢传导作用共同构成普萘洛尔抗室上性心律失常的作用基础。抗心律失常药【临床应用】普萘洛尔主要用于室上性心律失常。对于交感神经兴奋性过高、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良好。与强心苷或钙通道阻滞药地尔硫卓合用，控制房扑、房颤及阵发性室上性心动过速时的室性频率过快效果较好。心肌梗死患者应用本药，可减少心律失常的发生，缩小心肌梗死范围，降低死亡率。普萘洛尔还可用于由于运动或情绪激动所引发的室性心律失常，减少肥厚型心肌病所致的心律失常。抗心律失常药【不良反应】可致窦性心动过缓、房室传导阻滞，并可能诱发心力衰竭和哮喘。突然停药可产生反跳现象，使冠心病病人发生心绞痛加重或心肌梗死。西咪替丁使普萘洛尔的清除率显著降低，易导致毒性反应。抗心律失常药β1受体阻断药--美托洛尔（metoprolol）作用特点选择性阻断β1受体，抑制窦房结、房室结的自律性和传导性。对儿茶酚胺升高引起的室上性心律失常效果最好，对急性心肌梗死患者，可明显减少室性心动过速及室颤的发生，从而减低病死率。抗心律失常药艾司洛尔（esmolol）作用特点为超短效的、非选择性β受体阻断药，抑制窦房结、房室结的自律性和传导性，提高缺血心肌的致颤阈。主要用于室上性心律失常，可减慢房颤、房扑者的心室率，缩小急性心肌梗死者的心肌梗死面积。不良反应有低血压，轻度抑制心肌收缩力等。抗心律失常药延长动作电位时程药又称为钾通道阻滞药，可减少K+外流，从而延长动作电位时程和有效不应期，但对动作电位幅度和去极化速率影响很小。目前国外已开发了很多新的Ⅲ类钾通道阻滞药。他们的共同特征是：①对离子通道的阻滞作用有较高选择性，对Ikr抑制作用强。电生理效应只延长APD和ERP，不影响0相最大除极速率；②延长APD，增加钙内流，使Ⅲ类药表现出正性肌力作用；③具有抗室颤效应；④延长APD的作用呈负性频率依赖性，即心率慢时APD延长明显，此效应易诱发早后除极。抗心律失常药胺碘酮（amiodarone）【体内过程】口服、静脉注射给药均可。口服给药吸收缓慢，6～8小时后血药浓度达高峰，生物利用度约40%。静脉注射10分钟起效，吸收后药物迅速分布到各组织器官中。主要在肝脏中代谢，消除t1/2长达数周。血浆蛋白结合率达95%。停药后作用可持续4～6周。抗心律失常药【药理作用与机制】胺碘酮对多种心肌细胞膜钾通道有抑制作用，明显延长APD和ERP。对Na+通道及Ca2+通道亦有抑制作用，降低窦房结和浦肯野纤维的自律性、传导性。此外，胺碘酮尚有非竞争性拮抗、肾上腺素能受体作用和扩张血管平滑肌作用，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，减少心肌耗氧量。抗心律失常药【临床应用】治疗心房扑动、心房纤颤和室上性心动过速效果好，合并有预激综合征者效果更佳。适用于对传统药物治疗无效的室上性心律失常。对室性心动过速、室性早搏亦有效。【不良反应】常见心血管反应如窦性心动过缓、房室传导阻滞及Q-T间期延长，偶见尖端扭转型室性心动过速。有房室传导阻滞及Q-T间期延长者禁用。本药长期应用可见角膜褐色微粒沉着，不影响视力，停药后微粒可逐渐消失。少数患者发生甲状腺功能亢进或减退。个别患者出现间质性肺炎或肺纤维化。长期应用必需监测肺功能、进行肺部X光检查和定期监测血清T3、T4。抗心律失常药【药物相互作用】胺碘酮可提高血中地高辛浓度，加强抗凝剂作用。该药还可增加奎尼丁、普鲁卡因胺和苯妥英钠的血药浓度。避免与受体阻断剂或钙通道阻滞剂合用，以防止加重心动过缓或房室传导阻滞。抗心律失常药β受体阻断药-索他洛尔（sotalol）降低自律性，减慢房室结传导。阻滞K+通道，延长心房肌、心室肌和浦肯野纤维动作电位时程和有效不应期，延长心房肌和心室肌复极时间，其中对浦肯野纤维的作用较强。索他洛尔口服吸收快，生物利用度达90%～100％。该药与血浆蛋白结合少，在心、肝、肾浓度高。体内不被代谢，几乎全部以原形经肾排出。t1/2为12～15小时，老年人、肾功能不全者t1/2明显延长。临床用于各种严重程度的室性心律失常，也可治疗阵发性室上性心动过速及心房颤动。不良反应较少，如果出现心功能不全（1％）、心律失常（2.5%）、心动过缓（3％）应停药，少数Q-T间期延长者偶可出现尖端扭转型室性心动过速。抗心律失常药维拉帕米（verapamil）【体内过程】口服吸收迅速而完全。口服后2～3小时血药浓度达峰值。由于首过消除强，生物利用度仅10%～30%。静脉注射后5～10分钟起效，可持续6小时。在肝脏代谢，其代谢物去甲维拉帕米仍有活性。消除t1/2为4～10小时，肝功不良，t1/2可延长至16小时。抗心律失常药【药理作用与机制】维拉帕米阻滞慢Ca2+通道，抑制Ca2+内流，对钙通道作用呈现频率依赖性，并推迟失活钙通道的复活。窦房结、房室结对此药敏感。1.自律性可降低窦房结舒张期自动除极斜率，增加最大舒张电位，降低其自律性。虽然正常心房肌、心室肌