2型糖尿病治疗新药物

2型糖尿病治疗新药物糖尿病的发病率越来越高2002年全国营养调查（18岁以上人口）2.64.51.8012345总人群城市农村患病率（%）采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18岁以上人群血糖52416人，糖尿病诊断参照1999年国际糖尿病联盟标准李立明,等.中华流行病学杂志,2005,26:478-484.•我国大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.37%10.68.79.710.68.89.702468101214161820原始患病率标化患病率男性女性总体2007年6月~2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.7%!患病率（%）WenyingYang,NEJM2010;362:1090-101中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高35.734.761.834.213.217.15.220.522.544.99.11.942.6010203040506070眼病糖尿病肾病神经病变高血压脑血管病心血管病糖尿病足患病率（％）中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.1991~2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析.中国医学科学院学报2002;24:447-51.2型糖尿病1型糖尿病中国2型糖尿病患者HbA1c达标率中国糖尿病健康管理调查2004•华北、华南、华东、华西和东北5个地区49家市级中心医院•参与分析的患者2248例中国糖尿病健康管理调查2006•中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者•参与分析的患者2702例PanCY.CurMedResOpin.2009;25:39-45潘长玉等《中华内分泌代谢杂志》20:420-424,2004达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%6.5%6.5-7.5%7.5%达标率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%7.0%8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%UKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1cHbA1c每降低1%危险降低(P.0001)1%糖尿病相关死亡心肌梗死微血管并发症截肢或因为外周动脉疾病死亡相对危险N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a细胞）肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪摄取葡萄糖胰岛素抵抗高血糖肝脏胰腺脂肪肌肉肝脏胰岛素（β细胞）各类药物降糖疗效干预措施HbA1C下降幅度(％)磺脲类药物1.0-2.0双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物0.5-1.4格列奈类药物0.5-1.5α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008双胍类：二甲双胍►优点•减少肝脏葡萄糖产生•罕见低血糖•安全性高•体重增加少•对血脂有益•减少大血管并发症(UKPDS)►缺点•乳酸酸中毒•胃肠道反应达到50%•不耐受达到4%•禁忌症：肾功能损害心衰需要药物治疗缺氧状态肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率60ml/min2•胰岛素增敏剂•通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARγ受体来提高胰岛素的敏感性•改善ß细胞功能•单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小•对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏剂类PPAR激动剂基因转录PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制增加对胰岛素的反应•增加葡萄糖摄取•降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关噻唑烷二酮类：生物效应●加速脂肪细胞分化●增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪●降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）●TNF-a表达减少●不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂可能原因TZD的不良反应——水钠潴留•水肿患者慎用•心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测•有心衰危险的患者密切监测•心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2•心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床20世纪60年代开始用于临床20世纪90年代初期用于临床20世纪90年代后期开始用于临床甲苯磺丁脲氯磺丙脲格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂瑞格列奈那格列奈胰岛素促泌剂：磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物•增加基础/餐后胰岛素水平•依靠ß细胞功能•减少糖化血红蛋白1%-2%•用量磺脲类：1—2次/天格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天•体重增加、过敏、低血糖磺脲类药物•禁忌症已知对该药物有低血糖反应DKA(酮症酸中毒)1型糖尿病•推荐的剂量范围格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控释片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次给药•调整剂量如有需要每周一次(取决于作用机制)不同长效制剂（一天一次）的剂型特点基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物可调节释放药物延迟释放普通长效制剂半衰期长；有活性代谢产物有效血药浓度维持时间延长持续释放剂型（缓释或控释制剂）促分泌剂与SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲D860格列齐特那格列奈格列吡脲米格列奈磺脲类药物的药理作用——共性通过胞吐分泌胰岛素去极化KATP通道关闭通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类Ca2+内流Ca2+葡萄糖瑞格列奈•适应症单一疗法联合其他口服药治疗•用法用量药片规格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次•起始剂量未使用过口服药：每餐前0.5mg使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg•1-2周可见最大药效那格列奈•D-苯丙氨酸衍生物•刺激ß细胞分泌胰岛素迅速持续时间短依赖葡萄糖水平•餐时服用•控制餐后高血糖及改善血糖控制•减少低血糖风险α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---a糖苷酶抑制剂延迟CHO消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高（少见）DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡口服降糖药无法避免的继发失效-7-6-5-4-3-2-10罗格列酮双胍类磺脲类-2-3.1-6.1年度损失（%yr）通过体内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-24432型糖尿病的病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵抗受损的肠促胰岛素效应1.GLP-1分泌减少2.受损的GIP反应胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌减少“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In●cre●tinIntestineSecretionInsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治疗方法Incretin肠促胰岛激素肠促胰岛激素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,IR-胰岛素（mU/l）80604020–10–5601201800******时间（分）肠促胰岛激素作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50g/400ml）静脉葡萄糖输注•虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者肠促胰岛激素:GLP-1和GIP•由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)•以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放•以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出•抑制胃的排空•在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活•由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）•以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放•在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活•GLP-1•GIPGLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJGastroenterology2002;122:531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.GLP-1(DPP-4抑制剂)的作用机制活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1)肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor•肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells外周组织对葡萄的摄取GLP-1:葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖胰高糖素当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱*P0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射时间pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰剂GLP-1胰岛素2.500000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–30Ca2+胰岛素分泌颗粒葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+电压依赖性Ca2+通道KIRVm胰腺ß细胞IP3cAMP葡萄糖激酶Km=7-9mMGLP-1Time,minIRInsulin,mU/L8060402001806