华法林应用

华法林的临床应用华法林简介华法林(warfarin)的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素，是消旋异构体R和S的混合物，分子式为C19H15NaO4。结晶华法林钠为白色无臭的结晶粉末，遇光变色，易溶于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚华法林简介肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势。华法林简介负责VK环氧化物转化为还原型VK的酶有两个，其中VK环氧化物还原酶对华法林敏感，而VK还原酶对华法林不够敏感。因此，小剂量VK1即可有效对抗华法林的抗凝活性，大剂量VK1导致的华法林抵抗可以持续1周甚至更长，因为在肝脏中蓄积的VK1只和华法林不敏感的还原酶接触华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经形成血栓的清除。华法林简介外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子(因子III)与因子VII结合成复合物，然后激活因子X，活化的因子X(因子Xa)激活凝血酶原(因子II)变成凝血酶(因子IIa)。华法林主要影响外源性凝血系统，因此口服华法林后主要通过监测凝血酶原时间(PT)来反映抗凝的效果和调整剂量。华法林简介如何开始华法林抗凝治疗华法林剂量分为起始量和维持量。对于一个从来没有用过华法林的患者，达到稳定的国际标准化比值(INR)个体差异很大。西方人起始剂量一般为5mg，国人建议用3mg。华法林服用后15～24小时，大多数患者的INR没有明显变化，如何开始华法林抗凝治疗我们可以将华法林首剂应用后INR的改变作为一个测试剂量，以便发现对华法林非常敏感的患者。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症研究表明与初始剂量10mg相比，初始剂量5mg的患者更容易在治疗3～5天后达到目标INR，INR过高的情况很少发生。如何开始华法林抗凝治疗因此，通常不使用负荷剂量的华法林。根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2～6天出现抗凝疗效。不需要紧急抗凝(如慢性房颤)时，治疗可在院外进行，剂量为3～5mg／d。如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。如何开始华法林抗凝治疗对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量应3～5mg／d。以前应用过华法林的患者，可以直接应用以前的剂量。西方人维持量平均4～5mg／d，国人平均剂量一般在2～4mg／d．华法林的剂量范围华法林抗凝有效同时安全的INR治疗窗比较窄。房颤抗栓治疗研究发现，INR小于2.0，脑卒中明显增加；如INR小于1.5，则华法林几乎无效。多数情况下华法林不与其他抗栓药物合用，抗凝强度维持目标INR于2.5(范围2.0～3.0)。如INR大于3.0，出血事件增加，大于5.0出血事件急剧增加。ACCP推荐非瓣膜病性房颤预防发生血栓栓塞，静脉血栓栓塞的预防和治疗，生物瓣换瓣，主动脉机械瓣换瓣，目标INR为2.5，范围2.0～3.0。对于二尖瓣部位的机械瓣，ACCP推荐维持INR2.5～3.5，如合并房颤或者仍然发生血栓栓塞者，还要加用阿司匹林。华法林的剂量范围对于DVT的一级预防，固定小剂量的华法林(1mg/日)对于中高危患者无效；低危患者如预防留置导管血栓形成，固定小剂量华发林的效果有争议或者不肯定。对于DVT的二级预防，近来有研究显示，常规抗凝(INR2.0～3.0)6个月以后接着使用较低剂量（目标INR1.5～2.0）的华法林，与安慰剂比较对于DVT的长期预防有效。但另外一项研究显示，INR1.5～2.0对于DVT的二级预防效果不如INR2.0～3.0。华法林的剂量范围固定小剂量华法林(1mg/日)单用或者与阿司匹林合用预防房颤发生脑卒中无效。对于急性心肌梗死患者，如为外周动脉或静脉血栓栓塞的高危病人，如前壁心肌梗死、严重左室功能不全、充血性心力衰竭、周围动脉或肺动脉血栓栓塞病史、二维超声发现心室内附壁血栓和房颤患者，建议采用华法林预防静脉血栓栓塞，目标INR为2.5(2.0～3.0)。治疗期间如何监测1、监侧指标凝血酶原时间(PT)是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子(II、VII、X)的减少。由于用PT监测华法林治疗非常不精确，这就促进了用国际标准化比值（internationalnormalizedratio，INR）替代PT进行监测。治疗期间如何监测INR标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=(患者PT／正常人平均PT)ISIISI为国际敏感指数，代表促凝血酶原激酶的反应性。目前INR标准已被广泛应用。INR监测中也存在不少局限性，在华法林治疗的早期其可信度较差。治疗期间如何监测2、如何监测华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2．0时栓塞危险性增加。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。治疗期间如何监测华法林治疗开始阶段应每天监测INR，美国病理学会推荐在开始应用华法林的第一周至少要测定4次INR，直到获得一个稳定的剂量-反应关系。INR稳定后监测次数可逐渐减少，每周监测2～3次共1～2周，开始华法林治疗的6～12周出血并发症的发生率最高，最好每周测定一次INR。治疗期间如何监测即使INR稳定的患者，测定间期最长也不应超过4～6周。当患者的健康状况或饮食结构发生变化或应用新的药物，尤其是不知道该药和华法林的相互作用时，应加测INR。调整剂量时需重新监测。如果多次监测INR结果稳定位于目标范围之外应调整华法林剂量；当连续测定结果间差异很大时，最好还是维持原剂量。治疗期间如何监测INR波动大的患者最容易发生血栓栓塞或出血并发症，应提醒这些患者注意饮食中维生素K的摄入量保持稳定，按医嘱服药，并规律的监测INR。华法林剂量的调整要根据INR偏离目标范围的大小和患者以前对华法林剂量调整的反应。多数情况下华法林增减的剂量在5％～20％，变化过大，如超过原剂量的1／3，INR可能会矫枉过正。治疗期间如何监测3、自我监测、自我管理自我监测PT为简化病人在诊所和家中的抗凝治疗提供了可能。自我监测仪测定凝血激酶介导的凝血时间并通过微处理器转化为血浆PT当量，用PT或INR表示。至2000年美国FDA批准了三种自我监测仪，每一种仪器都各有其局限性。研究自我监测可靠性和准确性的两个小型实验结果令人鼓舞。Beyth和Landefeld将新接受治疗的325名老年人随机分为根据静脉血调整剂量的内科医生传统治疗，和根据自我监测调整剂量的研究中心治疗，6个月后传统治疗组出血率为12％，自我监测组为5.7％。抗凝过度时如何处理INR和出血危险性密切相关。当INR4时出血危险性增加，5时危险性急剧增加。以下三种方法可降低INR：①停用华法林治疗；②使用维生素K1；③输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物，这是降低INR起效最快的措施。目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。停用华法林INR可在几天后降到正常。抗凝过度时如何处理静脉、皮下或口服维生素K1后INR将在24小时内降到正常。高剂量的维生素K1（如10mg）可过度降低INR，并在一周内引起华法林抵抗。静脉输注维生素K1起效快，但可能发生过敏反应。维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。抗凝过度时如何处理1～2.5mg维生素K1不但有效，而且不会矫枉过正。如果没有维生素K1的片剂，也可以将维生素K1的注射剂1mg或2mg用饮料稀释后口服。口服维生素K1可在慢性不需要快速纠正抗凝治疗时应用，如需紧急纠正，应缓慢静脉输注维生素K15～10mg(不少于30分钟)。抗凝过度时如何处理2001年美国心胸内科医生协会公布了香豆素类药物抗凝治疗时，因急性或潜在性出血降低高INR的建议：①INR5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR达到目标范围；②INR在5～9之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林1～2次，INR降到目标范围后从小量开始使用；抗凝过度时如何处理如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素K1(1～2．5mg)，不能口服者，可静脉内注射0.5～1mg；③急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K12～5mg，INR将在24小时内降低；④INR9但临床上无明显出血，可口服维生素K13～5mg，INR将在24～48小时内降低，必要时可重复使用；抗凝过度时如何处理⑤有严重出血或华法林过量(INR20)时，可根据情况应用维生素K110mg，新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注，大约需要800ml新鲜冷冻血浆才能将INR降至治疗水平。由于新鲜冷冻血浆的效果在24小时内基本消失，所以必须继续严密监测INR，必要时还需要补充新鲜血浆。每12小时可重复给予维生素K1；⑥出现威胁生命的出血，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K110mg，必要时重复使用。高剂量维生素K1能引起华法林抵抗，因此重新使用华法林时，应同时给予肝素，直到病人恢复对华法林的敏感性。需要注意的是，任何逆转INR升高的措施都有可能导致血栓栓塞。抗凝过度时如何处理抗凝治疗期间手术、拔牙等事件的处理接受华法林抗凝治疗的病人外科或其它介入性手术时，如何停用华法林目前尚有疑问。多数病人在术前4～5天停用华法林，以使手术时INR降到正常(1.2)。病人术前2～3天无抗凝剂保护(华法林空白期)，口服维生素K12.5mg，华法林空白期可减少到2天。抗凝治疗期间手术、拔牙等事件的处理术前、术后华法林空白期内可给予肝素或低分子量肝素治疗。瓣膜置换者使用低分子量肝素的疗效不确切，美国FDA不建议瓣膜置换者应用低分子量肝素预防血栓。根据血栓危险程度可选用以下治疗疗法：抗凝治疗期间手术、拔牙等事件的处理1、栓塞低危病人(如房颤)，可将华法林于术前4～5天减量，使INR降到正常或接近正常(1.3～1.5)。术后重新使用维持剂量的华法林。必要时可加用小剂量的肝素(5000U)或低分子量肝素皮下注射。抗凝治疗期间手术、拔牙等事件的处理2、栓塞中危病人。术前肝素的预防剂量为5000U(或低分子量肝素3000U)每12小时皮下注射。术后12小时联合应用预防剂量的肝素或低分子量肝素和华法林4～5天，直到INR达到目标范围。如病人术后出血危险性高，可在术后24小时或更长时间给予肝素或低分子量肝素。抗凝治疗期间手术、拔牙等事件的处理3、栓塞高危病人。小剂量的肝素和低分子量肝素对高危病人不能提供有效的保护，应给予肝素15000U或低分子量肝素100U／kg每12小时皮下注射。治疗可在家中或医院进行，术前24小时停用。也可将病人收入院静注足量的肝素(1300U／h)并于术前5小时停用，术前继续抗凝治疗是错误的。术后12小时可联合应用预防剂量的肝素或低分子量肝素和华法林，直到INR达到目标范围。抗凝治疗期间手术、拔牙等事件的处理口腔手术的病人，可用氨甲环酸或氨基己酸漱口而不需停用抗凝治疗。如需要快速降低INR，可口服维生素K12～5mg，INR将在24小时内降低。