肾上腺糖皮质激素围手术期应用专家共识(2017版)

·专家共识·肾上腺糖皮质激素围手术期应用专家共识(2017版)中华医学会麻醉学分会肾上腺糖皮质激素(glucocorticoids,GCs)是围手术期广泛使用的药物,本指南旨在综合并指导GCs在围手术期的合理应用。GCs的作用机制和生理、药理作用GCs属甾体类的化合物,是肾上腺皮质激素的一种,另两种为盐皮质激素和性激素。分泌受下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴调节(图1)。图1HPA轴对激素分泌的调节促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的释放受SCN的生物钟控制,垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)和GCs的分泌也呈相应的昼夜规律,凌晨清醒前分泌达高峰时浓度可达140~180mg/L,以后分泌减少,午夜到最低值,从凌晨3~4时至上午10时,分泌量占全天分泌量的3/4[1],故长期或大量使用GCs者,在凌晨分泌高峰时将一日量一次给予,可减轻长期或大量使用GCs引起的肾上腺萎缩[2,3]。人体内源性GCs主要是氢化可的松(皮质醇),其次是可的松(皮质酮)。外源性GCs包括泼尼松(强的松)、泼尼松龙(强的松龙)、甲泼尼龙、倍他米松和地塞米松等。可的松和泼尼松需在肝脏转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥激素效应。作用机制(1)基因效应进入体内的GCs通过循环到达靶器官,以弥散方式透过细胞膜进入靶细胞,与糖皮质激素受体(GR)结合,活化的GCs-GR复合体移动进入细胞核内,与核内的DNA结合,启动mRNA的转录,通过与糖皮质激素反应元件结合,抑制基因转录,或与NF-κB转录因子结合调节炎性和抗炎基因转录,或通过降低mRNA的稳定性,继而合成各种酶蛋白并发挥效应。从转录到发挥特定位点作用,需要1h以上,这也被GCs峰效应常落后于峰浓度的临床现象所印证。(2)非基因效应是在数秒到数分钟内出现的快速效应,包括(1)不通过受体介导,对细胞膜的特异直接作用;(2)通过膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)产生作用;(3)通过细胞质蛋白,如细胞质角蛋白(MAPKs)、磷脂酶(CPCA)和蛋白激酶(SRC)的相互作用发挥快速抗炎效应,影响炎症级联反应,降低神经冲动的发送,减轻损伤和抗痛觉过敏。(3)总效应基因效应和非基因效应之和。不同GCs的基因与非基因效应比见表1。以甲泼尼龙为例,在7.5~100.0mg的范围内,随剂量增加,基因效应缓慢增强,至100.0mg以上几乎不再增加,但非基因效应从7.5~250.0mg呈直线增加。这也是成人急性哮喘和其他严重情况时,在一天或几天内大剂量给予的原因。表1GCs的基因和非基因效应药物非基因效应人单核细胞大鼠单核细胞基因效应泼尼松龙0.30.40.8甲泼尼龙1.01.01.0地塞米松1.51.25.0生理和药理作用GCs有广泛的生理和药理效应,包括:(1)糖、蛋白质和脂肪代谢,可升高血糖,促进蛋白质分解,抑制合成,导致负氮平衡;引起腹、面、背、臀部脂肪分布增加,四肢脂肪分解,导致向心性肥胖。(2)多方面抗炎作用,包括阻抑促炎基因级联反应,激活抗炎基因级联反应,减少炎症病灶周围免疫活性细胞,减轻血管扩张,稳定溶酶体膜,抑制吞噬作用,减轻炎性前列腺素等炎性介质的产生。(3)抗过敏,免疫抑制,抗微生物毒素以及对间叶组织、血液系统、骨骼和中枢神经系统的作用等。不同的GCs因分子结构不同,药效和活性及代谢方式不一,如在甾体上增加C1=C2双键,则抗炎作用增强,而盐皮质激素活性减低;地塞米松在甾体C-9α上氟化,抗炎活性·217·临床麻醉学杂志2017年7月第33卷第7期JClinAnesthesiol,July2017,Vol.33,No.7提高,对HPA轴抑制增加,降解减慢;具备C-6α甲基化结构的甲泼尼龙脂溶性增高,透过细胞膜快,透过血脑屏障需30~180min,而水溶性高的地塞米松需24~72h,氢化可的松所需的时间更长。GCs的常用药理特性见表2。表2常用GCs药物药理特性的比较药物类别药物名称等效剂量(mg)糖皮质作用(比值)盐皮质作用(比值)抗炎强度(比值)生物半衰期(h)对HPA轴的抑制强度(比值)对HPA轴的抑制时间(d)与胎儿肺部受体亲合力(2℃)短效氢化可的松201.01.01.08~1211.25~1.50100可的松250.80.80.8—41.25~1.50—中效泼尼松54.00.84.018~364—5泼尼松龙54.00.84.0—51.25~1.50220甲基泼尼松龙45.00.55.0——1.25~1.501190长效曲安奈德45.005.0——2.25190倍他米松0.6025.0~35.0025.0~35.036~54503.25710地塞米松0.7520.0~30.0020.0~30.0—502.75540GCs对某些组织细胞无直接兴奋作用,但可以给其他激素发挥作用创造助力条件,即允许作用。如GCs可增强儿茶酚胺的血管收缩和胰高血糖素的升高血糖作用等。HPA轴功能与使用GCs的疗程和剂量相关。长期服用GCs(泼尼松20mg/d,持续3周以上)HPA轴受抑制程度较重,手术中可能出现肾上腺皮质功能不足。HPA轴一旦被破坏,功能恢复可能需1年时间,故糖皮质激素使用原则是尽量使用低剂量和短疗程以保护HPA轴功能。GCs的围术期应用GCs适应证:围术期的替代治疗,术后恶心呕吐(post-operativenauseaandvomiting,PONV)的防治,抑制高气道反应,辅助镇痛治疗,过敏反应的治疗,脓毒血症和脓毒性休克的治疗,防治脑水肿,器官移植手术,骨科手术和急性脊髓损伤等。围手术期的替代治疗(1)原先使用GCs治疗的患者围手术期治疗正常人每天分泌15~25mg皮质醇,应激时可增加到400mg,对垂体-肾上腺皮质功能正常者,术中不需替代治疗。需补充治疗者仅限于皮质功能异常者。原先因内科疾病需持续服用GCs的患者,原则上不停药,改为等效剂量的静脉制剂麻醉诱导后补给,或根据内分泌科的会诊意见酌情处理[4]。(2)Cushing综合征的围术期治疗Cushing综合征即皮质醇增多症的患者氢化可的松分泌过多,但在垂体或肾上腺切除后,垂体功能不能立刻恢复,或因对侧肾上腺萎缩,体内肾上腺皮质激素分泌不足,在术前、术中和术后均可补充GCs,如肿瘤切除前静滴氢化可的松100~200mg,以后每日减量25%~50%并酌情转为内科口服药物治疗。也有主张术前3~4d即开始每日补给氢化可的松100mg或甲泼尼龙40mg。原发性肾上腺皮质功能不全和继发性肾上腺皮质功能不全均很少见,前者见于自身免疫性疾病、感染或肿瘤导致的肾上腺功能低下。继发性肾上腺皮质功能不全见于垂体功能低下或垂体前叶功能紊乱,损伤、肿瘤或产后下丘脑功能衰竭。该类患者可能无法对麻醉和手术做出适当的应激反应,而发生肾上腺皮质危象时,可给予经验性治疗预防之。也有主张小手术静注氢化可的松25mg或甲泼尼龙5mg,术中静注氢化可的松50mg或甲泼尼龙10~15mg,1~2d后恢复原口服剂量,大手术前即给予100~150mg氢化可的松,之后每小时补50mg,2~3d后每天减量50%,直至术前状态。(3)急性肾上腺功能不全的紧急治疗急性肾上腺功能不全虽较为罕见,但来势凶猛,临床症状是非特异的,表现为原因不明的低血压、大汗、低血糖、心动过速、电解质紊乱(低钠、低钾、高钙血症)和酸中毒,心肌收缩力减低。尤其是在术中或术后出现无法解释的低血压或休克,液体负荷无效,应考虑此症的可能,并给予紧急治疗。方法包括输液,氢化可的松琥珀酸盐100~150mg或甲泼尼龙20~40mg,继之氢化可的松琥珀酸盐30~50mg/8h,并酌情给予加强心肌收缩力的药物,防止低糖血症,纠正电解质紊乱。围术期肾上腺功能不全的实验室检查包括ACTH激发试验、胰岛素耐受试验和甲吡酮试验。由于不能快速获取试验结果,且上述试验存在着一定的假阳性或假阴性结果,故仅作为临床用药参考。PONV的防治PONV的发生率、发生机制、危险因素和防治见中华医学会麻醉学分会《成人术后恶心呕吐防治专家意见》。预防PONV的措施包括评估危险因素并据此选择合适的抗呕吐药,选择适宜的麻醉方法,避免术中出现缺血、缺氧和容量不足。为最大程度地减少围手术期恶心呕吐的发生,应对有危·317·临床麻醉学杂志2017年7月第33卷第7期JClinAnesthesiol,July2017,Vol.33,No.7险因素的患者预防用药。GCs的抗呕吐机制尚未完全阐明,已知GCs对中枢和外周5-HT的产生和释放均有抑制作用,可降低5-HT作用于血液和肠道化学感受器的浓度,其他可能的机制包括阻断致吐因素刺激呕吐中枢化学感应带或减低呕吐信号传入孤束核等。地塞米松发挥作用需一段时间,预防用药应在麻醉前12h或麻醉诱导时静注地塞米松5~8mg。甲泼尼龙40mg与地塞米松8mg抗呕吐效果相仿[5,6],但起效快,可在麻醉诱导时或术毕时给予。如预防用药后仍发生恶心呕吐,可根据《围手术期恶心呕吐防止指南》合并使用5-HT3拮抗药或氟哌利多[7]等也可考虑复合二线药物如P物质抑制剂阿瑞匹坦或高选择性5-HT3抑制剂帕洛司琼。抑制气道高反应性GCs抑制气道高反应性的机制是抑制炎性因子的释放和炎性细胞的迁移、活化,减轻黏膜水肿和毛细血管渗漏,快速降低细胞的抑制β2肾上腺素受体敏感性。诱发气道高反应性的因素为:近期有上呼吸道感染,哮喘或慢性阻塞性肺疾病史,浅麻醉下气管插管或拔管,术前使用β2肾上腺素受体抑制剂等。支气管痉挛的临床特征是持续性气流受限,伴有气道和肺对有害颗粒和气体所致的炎性反应增强。有哮喘病史者继续给予内科治疗(如使用β2受体激动剂、白三烯抑制剂、GCs)[8]。急性或重症需尽早大剂量静脉给予甲泼尼龙40~200mg,术中可静脉注射氨茶碱(负荷量为5~6mg/kg)。吸入麻醉药氟烷、安氟醚、异氟醚、七氟醚有剂量依赖的支气管扩张作用。喉头水肿常见于浅麻醉下气管插管或反复气管插管损伤以及气管导管过粗、长时间留置气管导管、采用俯卧位手术等情况。小儿尤其是婴幼儿上呼吸道口径小,更易因水肿而发生气道狭窄,需紧急处理。通常气道梗阻发生在气管导管拔出后8h之内[9]。对有危险因素的患者,在拔管前12h给予甲泼尼龙20mg/kg,并在12h内每4小时重复一次上述剂量,有助于减轻喉头水肿[10,11]。对已发生喉头水肿的患者,除继续使用短程(≤3~5d)大剂量(30~40mg/kg)甲泼尼龙,同时应密切观注气道通畅情况,必要时气管切开。辅助镇痛治疗目前无证据表明GCs可直接抑制手术创伤导致的急性疼痛。GCs的减轻水肿和消炎作用,对术后水肿压迫神经有缓解作用。在关节、四肢手术局麻药罗哌卡因或布比卡因中加入5~10mg地塞米松或甲泼尼龙40mg,甚至可有1~2d的局部镇痛作用,也可减轻运动阻滞,增强镇痛效能,减少阿片类药物的应用,是在日间手术中提倡的局麻方法[12]。不同制剂的GCs可用于肌肉、软组织、腱鞘周围、关节腔内、关节周围注射,但任何剂型的GCs都可能有脊髓的毒性或潜在毒性,加上保存剂内可能有颗粒物质,不推荐用于蛛网膜下腔镇痛。硬膜外用药应选择制剂内无颗粒、无脊神经或局部血管刺激性的制剂如甲泼尼龙40mg、地塞米松5~10mg或倍他米松2ml。硬膜外或蛛网膜下腔使用GCs的不良反应包括脑出血、脑膜炎、脊髓圆锥综合症和感觉异常等。过敏反应的治疗围术期过敏反应的原因、机制和临床症状分级、治疗等详见中华医学会麻醉学分会《围麻醉期过敏反应的治疗专家共识》。GCs预防围术期过敏反应,包括预防输血过敏反应,其临床获益尚未证实。GCs起效较慢,在严重过敏反应和过敏性休克时不作为首选的抢救措施,但可作为肾上腺素和目标导向的液体治疗补充。冲击剂量的GCs宜及早给予,如甲泼尼龙10~20mg·kg-1·d-1,分4次用药,也可使用等效剂量的氢化可的松[13,14]。脓毒血症和脓毒性休克近年的大批量、多中心、随机对照研究报告表明,GCs不提高脓毒症患者的生存率,甚至增加其死亡率,不推荐使用大剂量GCs,但对病情严重的患者短时间使用小剂GCs(甲泼尼龙40~80mg/24h或地塞米松