药物代谢

第二章药物代谢（drugmetabolism)DrugR&DPharmacokineticsDrugMetabolism概述药物进入机体后，出现两种不同的效应。一：药物对机体产生的生物效应，既药效学和毒理学。二：机体对药物的作用，包括药物的吸收、分布、代谢与排泄。药物代谢动力学：是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。阐明药物的剂型因素、生物因素与药效之间相互关系的一门学科。剂型因素：指药物学中的各种剂型(如针剂、片剂和胶囊剂等),药物的化学性质(如分子结构是游离状态还是形成络合物、分子复合体、药物与蛋白质的结合体)药物的物理性质(如粒径、晶型和溶解度等),制剂的处方组成(如各种辅料或添加剂的用量及性质，处方中其他药物的性质等),制备工艺和给药方法等。Administration--gettingadrugintothebodyOralroute–drugsbetakenbymouth口服给药Intravenous—drugsbeinjectedintoavein静脉注射给药Intramuscular—drugsbeinjectedintoamuscle肌肉注射给药Subcutaneous—drugsbeinjectedbeneaththeskin皮下注射给药Sublingual—drugsbeplacedunderthetongue舌下给药Rectal—drugsbeinsertedintherectum直肠给药Ocular—drugsbeinstilledintheeye眼部给药Nasal—drugsbesprayedintothenose鼻腔给药Inhalation—drugsbesprayedintomouth吸入给药Topical—drugsbeappliedtotheskinforalocalorsystemiceffect局部给药Overview生物因素：种属差异(如鼠、兔、犬和人的差异)种族差异(如肤色、人种的不同)性别差异年龄差异不同的遗传背景不同的生理与病理条件等等OverviewPharmacokinetics-Thestudyofabsorption,distribution,metabolismandexcretion(ADME)ofbioactivecompoundsinahigherorganismEveryonerespondstodrugsdifferentlyAlargepersongenerallyneedsmoreofadrugthanasmallerpersonneedsforthesameeffect.Newbornbabiesandelderlypeoplemetabolizedrugsmoreslowlythanchildrenandyoungadultsdo.Peoplewithkidneyorliverdiseasehaveahardertimegettingridofdrugsoncethey'veenteredthebody.概念吸收：药物从用药部位进人体循环的过程称为吸收。分布:药物吸收后，通过细胞膜屏障向各组织、器官或者体液进行转运的过程称为分布。代谢：药物在体内受酶系统或者肠道菌丛的作用而发生结构转化的过程称为生物转化或代谢。排泄：药物以原型或者代谢产物的形式排出体外的过程称为排泄。转运：其中吸收、分布和排泄没有结构变化，只有部位改变，被称为转运(transport)。消除：代谢和排泄过程反映药物从循环中的消失，统称为消除。处置：常把分布、代谢和排泄过程统称为处置。体内进行药物代谢的主要部位肝脏肾、脾、肺、胎盘、皮肤和脑组织中也有分布，但比肝脏低。肝脏中引起药物代谢的细胞部位肝微粒体中存在药物代谢酶。线粒体及可溶性部分中的酶。代谢部位（1）1.肝--肝细胞微粒体中代谢酶，对药物体内代谢起催化作用。2.消化道--胃肠中酶、微生物3.肺--与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量大，不可忽视肺对药物代谢。4.皮肤--表皮可进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇类，5--氟脲嘧啶可在皮肤代谢。代谢部位（2）5.脑--代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中代谢酶活性高。6.鼻粘膜--代谢酶活性低。但挥发性物质进入体内最初的接触部位，应考虑。7.肾脏--分布着细胞色素P-450的单氧化酶和前列腺素过氧化物合成酶。8.肠内细菌--有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，作用时间延长，增加肝内药酶负担。肝中重要的药物代谢酶细胞色素P450酶NADPH辅酶环氧化物水合酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶谷胱甘肽-S-转移酶醇脱氢酶这些酶对底物的专一性并不严格，与催化中间物质代谢的酶相反除药物之外还能转化机体的内源性物质。首过效应（FirstPassEffect)药物经过胃肠道和肝脏进行的药物代谢。Drugspenetratedifferenttissuesatdifferentspeeds,dependingontheirabilitytocrossmembranes.电子等排体电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团。例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基团是电子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。生物电子等排体是指既符合电子等排体的定义，又具有相似的或相反生物学作用的化合物。运用生物电子等排体的概念不但可设计出具有与原药物相同药理作用的新药，而且还可生产该药物的拮抗药，这是因为化学结构高度近似的药物常能与同一受体或酶结合引起相似的效应（拟似药），或相反地起抑制的作用（拮抗药）。生物电子等排体原理：利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。前药前体药物(亦称前药、药物前体)本身是非活性的，其化学结构与活性形式有区别，在体内经酶促反应或非酶促反应转变为活性形式。前体药物的概念:1958年提出第一个前体药物:1899年引入市场的乌洛托品，在酸性溶液中分解为抗尿路感染药甲醛。甲醛具有高度全身毒性不能直接应用􀁺以乌洛托品的形式被转运至作用部位，并释放出活性形式。+6H2O+4NH3可利用前体药物来解决的问题技术难题如药物的水溶性差、物理化学性质不稳定、恶劣的气味或味道等；􀁺药物具有高度的系统毒性􀁺药物缺乏器官或组织的作用专一性􀁺不利的药物动力学性质，如作用时间短、吸收不良或不能通过血脑屏障等。前体药物分子中引入的化学基团主要与药物的羧基、羟基和氨基结合。常见的衍生物形式羧基、醇羟基或酚羟基的酯化胺类转变为酰胺或希夫氏碱。一种提高作用选择性的途径：影响药物在机体内的分布。􀁺难吸收的磺胺药物柳氮磺胺吡啶􀁺磺胺上引入5—氨基水杨酸的高极性,使得该前体药物在消化道中不能被吸收，直至大肠末段由肠道细菌将偶氮键还原，释放出5—氨基水杨酸和磺胺吡啶。􀁺柳氮磺胺吡啶可用于大肠炎症的选择性治疗。药物代谢反应(drugmetabolism),即药物的生物转化(biotransformation),是指药物在生物体内发生的有机化学反应。药物代谢反应的两种类型：Ⅰ相(phaseⅠ)反应即官能团反应，是在药物分子上产生结构改变的反应。包括药物的氧化、还原和水解反应。这些反应生成初级代谢物，药物分子的活性改变，但未被完全抑制。反应的结果：使分子中引入或转化成某些极性较大的官能团，如羟基、羧基、氨基和巯基等。Ⅱ相(phaseⅡ)反应是指药物或由第一阶段反应生成的初级代谢物与体内物质的结合反应。结合反应，使所有的药物完全失活，增加水溶性，变得易于排泄。第一节.官能团化反应(Ⅰ相代谢反应)氧化反应还原反应水解反应一、氧化反应（Oxidation）在药物的环系结构或脂链结构的碳上形成羟基或羧基，在氮、氧、硫原子上脱烃基或形成氮氧化物、硫氧化物。R-CH3R-CH2-OHRROHRRRRRRRRORROHNMeRRRRNH1.芳环的氧化对位羟基化β受体阻断剂HNCH3CH3OHOCH2普萘洛尔HNCH3CH3OHOCH2HO苯乙双胍NHNHNHNHNH2NHNHNHNHNH2OH丙磺舒环上电子云密度越大越容易发生羟基化反应SOHOOONCH3CH3ClNNOMe地西泮ClNNOMeHO芳环氧化成酚羟基经环氧化物中间体RROROHROHOHRSGOHRMOHROSO3HOHRSOHOHONHAc重排H2OGSHMH2SO4M——生物大分子GSH——谷胱甘肽环氧化物中间体亲电反应性活泼，易于体内大分子结合，产生毒性。HOOHHONHNHNNNO例:苯并[ɑ]芘HOOHO含芳杂环药物环上羟基化NNNHNSH6-巯基嘌呤NNNHNSHHOOH2.烯烃的氧化也经过环氧化物中间体，但活泼性较小NNH2O卡马西平NNH2OONNH2OHOOH3.烃基的氧化布洛芬COOHHOCOOHCOOHHOCOOHOHω-1氧化甲苯磺丁尿COOHHNHNOSOOCH2OHHNHNOSOOHNHNOSOOCH34.脂环的氧化含有脂环和杂环的药物，易在环上发生羟基化NHHNOOOSO醋酸己尿NHNHOOOSOOH5.胺的氧化N-脱烃基化N-氧化N-羟化脱氨基NRRCH本质：α-氢被氧化成羟基，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物NRRCOHORNRH+利多卡因HNNOHNNHOHNNH2O较困难脱烃基丙咪嗪NNHNN地昔帕明苯丙胺ONH2+NH3含氨基的化合物容易进行脱氨基反应例:6.醚及硫醚的氧化芳醚发生O-脱烃反应，甲基醚最易被脱去。烷基较大时，α-碳氧化较慢，常发生ω或ω-1氧化。可待因吗啡OHH3COONOHHOON非那西丁OHNC2H5OHOHNO对乙酰氨基酚硫醚化合物S-脱烃基化、脱硫和S-氧化NNNHNS6-甲硫嘌呤NNNHNSH例16-巯基嘌呤硫喷妥HNNHOOSHNNHOOO例2异戊巴比妥西咪替丁NHNSHNHNNCNO例3NHNSHNHNNCN二、还原反应（reduction）1.羰基的还原Cl3C—CH(OH)2Cl3C—CH2OH水合氯醛三氯乙醇例OHNON6-S美沙酮(3S，6S)-α-(-)美沙酮2.硝基和偶氮化合物的还原H2NCH2OHHONHCOCHCl2HHO2NCH2OHHONHCOCHCl2HH氯霉素R－NO2R－NOR－NＨ2NＨOH三、水解反应(hydrolysis)HONH2NOHOH2NONO+HOOCOOHOHCOOHOO+OHOON阿托品H2NONOH2NNHNO普鲁卡因普鲁卡因胺林可霉素ANOOHSCH3OHOHHHNR1RONOOHSCH3OOHHHNR1ROO药物分子或官能团化反应代谢物中的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯胺）和羧基等，在酶催化下与活化的内源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸和谷胱甘肽等结合。结合后的产物无生理活性；除甲基化反应和乙酰化反应外，大多极易溶于水，从尿中或胆汁中排出体外。该过程是药物失活和消除的重要途径。第二节、结合反应（Ⅱ相反应）1.葡萄糖醛酸结合反应OOHOHOHOHCOOHpKa=3.2半缩醛环状无活性易溶于水GlucuronicAcid活化、结合过程OOHOOHOHCOOHPPOOOONHOHONOOHOHHHOOHOHOHCOOHXROOHOHOHOHCOOH尿苷-5-二磷酸－α－D－葡醛酸UridineDiphosphateGlucuronicAcid,UDPGA醚型葡萄糖醛酸结合物O2NOHNCHCl2OHOgluOHOONglu氯霉素葡萄糖醛酸结合物吗啡葡萄糖醛酸结合物NOH3COOOClglu酯型葡萄糖醛酸结合物吲哚美辛葡萄糖醛酸结合物N-和S-葡萄糖醛酸结合物稳定性差这些药物的主要代谢途径不是与葡萄糖醛酸结合HNH2NO2SgluNNOHn-C3H7Sglu丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷磺胺-N-葡萄糖醛酸苷形成的葡萄糖醛酸结合物一般经尿排泄；当结合物分子量大于300时，