18F-FDG合成资料整理

2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖（18F-FDG）合成一2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖介绍（1）药品名：2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖英文名：2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucoseCAS号：19F-FDG29702-43-018F-FDG63503-12-8分子式：C6H1118FO5分子量：181.26熔点：170-176℃（25℃，100kPa）结构式：19F-FDG18F-FDG（2）药理作用：18F-FDG是放射性标记的葡萄糖类似物，静脉给药后，迅速分布于全身各器官。18F-FDG通过与葡萄糖相同的转运载体Glut-1转运入细胞，在胞浆内经己糖激酶Ⅱ催化生成6-磷酸-18FDG后，与葡萄糖代谢途径不同的是，其不被果糖-1-激酶识别和催化，无法生成相应的二磷酸己糖参加有氧和无氧糖代谢而停留聚集在胞浆，因此18F-FDG的摄取和清除反映了该组织器官中葡萄糖转运蛋白和己糖激酶活性。肿瘤组织因缺氧，葡萄糖转运蛋白和己糖激酶活性增高，表现为18F-FDG摄取增加，同样炎症细胞也会摄取18F-FDG，但一般说来两者的18F-FDG利用率和随时间变化过程有所不同；心肌缺血时，游离脂肪酸的氧化代谢降低，外源性葡萄糖成为心肌的主要能量底物，表现为心肌对取增加；正常情况下，葡萄糖是脑的主要能量来源，癫痫发作期病灶局部呈葡萄糖代谢增加，而发作间期则葡萄糖代谢相对减低。（3）药动学本品静脉注射后，血中放射性以三指数模型清除，有效半清除时间t1/2α，t1/2β和t1/2γ分别为0.2～0.3min，10～13min和80～95min，在心肌中的清除需96h以上，肝、肺和肾清除快，并大多以原型从尿中排出，18F-FDG不能被肾小管重吸收。注射后33min，尿中放射性为注射剂量的3.9%，膀胱中放射性在注射后2h为注射剂量的20.6%。本品与血浆蛋白的结合程度尚不明确。（4）适应症18F-FDG注射液作为正电子发射断层(Positronemissiontomography，PET)的显像剂使用。1.恶性肿瘤的葡萄糖代谢：在一般其他检查怀疑或证实恶性肿瘤，有必要了解葡萄糖代谢是否异常，18F-FDGPET显像可用于恶性肿瘤的诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评估。2.探测心肌代谢，配合心肌灌注显像，进行血流-代谢(flow-metabolismmatch)匹配检查，测定心肌存活，用于冠心病血管重建术前及术后随访评估。3.脑局部葡萄糖代谢，如难治性癫痫术前定位和诊断阿尔茨海默病。（5）注意事项1.本品应在有《放射性药品使用许可证》第3及4类的医疗单位使用。2.注射18F-FDG一般要求至少禁食4～6h以上(除水和治疗用药外)，以减少人体正常组织器官的葡萄糖生理利用(如心脏、肌肉等)，并保证肿瘤绀织对18F-FDG的优先摄取。如果怀疑病人心脏周围存在原发性癌病症或关键性的转移病症，可建议病人禁食12h以上，以减少心肌摄取的可能性。高血糖水平不仅会降低肿瘤组织对18F-FDG的摄取率，而且会增加正常组织(如肌肉、心脏等)对18F-FDG的生理性摄取和利用，因此在注射18F-FDG时要使病人的空腹血糖浓度在正常范围内。注射18F-FDG20min后，病人可适量饮水。3.若必要可在注射18F-FDG前采用指尖采血一次法测定病人血糖。在120mg/dl以下为最佳，若＞150mg/dl，则考虑应用胰岛素。但一般情况尽量不用胰岛素，因为胰岛素会引起肌肉摄取18F-FDG增加，增加本底噪声，对肿瘤病变的检出有一定影响，糖尿病患者血糖水平需稳定至少两天。4.注射18F-FDG前后，嘱咐病人尽量保持放松体位和静息状态，避免不必要的运动和言谈。5.疼痛需用药者，PET检查前应继续用药，预约PET检查时应向病人说明携带检查当日所需的镇痛药。6.注射18F-FDG一般取病灶的对侧上肢静脉或下肢静脉作为注射点。上肢置有静脉导管者，也应取对侧上肢静脉或下肢静脉作为注射点。7.哺乳期妇女及未成年儿童慎用，除非必要，孕妇一般不用。8.诊断癫痫时，儿童推荐剂量为低于96.2MBq(2.6mCi)。9.本品如发生混浊、变色或沉淀，应停止使用。（6）用法用量静脉注射。剂量大小一般取决于病人的年龄和体重、PET显像仪的固有特性及显像的启动时间距注射时间的长短。一般认为在采用专用型PET(DedicatedPET)肿瘤显像仪时，成人18F-FDG的剂量范围宜在370～550MBq(10～15mGi)之间，不超过15mGi，若3D采集时F-FDG的注射剂量宜相应减少，或延长注射到开始显像的时间，18F-FDG的剂量过高或过低均会影响图像质量。成人一般用量为370MBq(10mCi)(±10%)。体内各有关组织的辐射吸收量(mGy/mCi)如表1。组织新生（3.4kg）1岁（9.8kg）5岁（19kg）10岁（29kg）15岁（57kg）成人（70kg）膀胱壁4.31.70.930.600.400.32心肌壁2.41.20.700.440.290.022胰腺2.20.680.330.250.130.096脾2.20.840.460.290.190.14肺0.960.380.200.130.0920.064肾0.810.340.190.130.0890.074卵巢0.800.800.190.110.0580.053子宫0.790.350.190.120.0760.062大肠下段壁0.690.280.150.0970.0600.051肝0.690.310.170.110.0760.058胆囊壁0.690.260.140.0930.0590.049小肠0.680.290.150.0960.0600.047大肠上段壁0.670.270.150.0900.0570.046胃壁0.650.270.140.0890.0570.047肾上腺0.650.280.150.0950.0610.048睾丸0.640.270.140.0850.0520.041红骨髓0.620.260.140.0890.0570.047胸腺0.610.260.140.0860.0560.044甲状腺0.610.260.130.0800.0490.039肌肉0.580.250.130.0780.0490.039骨表面0.570.240.120.0790.0520.041乳腺0.540.220.110.0680.0430.035皮肤0.490.200.100.0600.0370.030脑0.290.130.090.0780.0720.070其他组织0.590.250.130.0830.0520.042二2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖合成118F-的产生（1）原理核反应:18O+1H=18F+1n[18O(p,n)18F]H218O通过18O(p,n)18F核反应产生[18F]F-载气：He（2）条件靶体材料：铌/钽/钛/银富18O水：97%-99%如果丰度较低，发生副核反应：H216O16O(p,α)13N(T1/2=10min)16O+1H=13N+4α载气He靶体积：0.5-2.5mL质子能量：8-19MeV射束电流：20-100μA辐照时间：30-180min例如：质子能量：单靶条件下10-13MeV+射束电流：50μA+辐照时间：60min=3.0Ci（111GBg）14-19MeV+射束电流：50μA+辐照时间：60min=4.5Ci（167GBg）2从H218O靶水中提取18F-（1）原理质子辐照H218O后，将18F/[18O]H2O传输（He气传输）至预先处理好的阴离子交换分离柱（例如QMASep-Pak阴离子交换柱，即聚苯乙烯-四季铵阴离子交换树脂）。阴离子交换柱最初是PS-HCO3-形式，当18F-通过阴离子交换柱以后变成PS-18F-，用K2CO3/K2.2.2淋洗液清洗阴离子交换柱以后，CO32-替换18F-，阴离子交换柱变成PS-CO32-，18F-与K2CO3/K2.2.2混合溶液形成[(K/K2.2.2)+]18F-复合物进入反应瓶。如下式所示：K2.2.2作用：相转移催化剂①将18F-传输至发生反应的有机相，使18F-溶解于非质子溶剂（CH3CN）中。②通过把K+关入自身所行形成“笼”中，将K+和18F-所形成的强离子对K18F分开。即使18F-脱离与K+的相互作用，有效的参与亲核氟化反应。（2）淋洗液淋洗液：K2.2.2和K2CO3的乙腈、水混合溶液[V(CH3CN)：V(H2O)=6:1]淋洗液配制：a.将20mgKryptofix溶解于1.0ml乙腈中。b.将3.0mgK2CO3溶解到0.5ml水中。c.将上述两种溶液混合。（3）QMA柱①活化液配制：配备0.5M的K2CO3溶液(2.07克的K2CO3加30ml的注射用水溶解)，等半小时，放入冰箱备用。②活化每次使用QMA前，先用K2CO3溶液淋洗，再用水把K2CO3溶液冲洗掉，再用CH3CN冲洗干燥。CH3CN是挥发性特别快的物质，冲洗后很快就干燥。10ml的注射器抽10ml的K2CO3溶液，慢慢打过QMA再用注射器抽空气打过QMA，以把残留液体驱赶干净。用注射器抽取10ml灭菌水，将其推入QMA中，再用空气推尽残留的液体。用注射器抽取5.0mL高纯乙腈，将其推入QMA中，再用空气推尽残留的液体。218F-的干燥必须对溶液进行定量的蒸发和干燥以确保没有残留的水。水分子分裂生成的氢氧根离子能够与氟离子同时参与反应，这将造成18FDG产量的显著降低。干燥是通过水和乙腈的共沸蒸馏来执行的。为去除所有剩余的水，进行蒸发后在真空下执行蒸馏操作。向反应瓶连续加入无水CH3CN，以降低共沸点(约为85℃)，把[(K/K2.2.2)+]18F-中的水分蒸干。如下式所示：[(K/K2.2.2)+]18F-是非质子性溶剂CH3CN中一种有效的有机阳离子/无机阴离子盐，可使18F-处于高度反应活性状态。为了防止Kryptofix2.2.2的分解，反应瓶的温度不能高于100℃。318F-标记三氟甘露糖（1）原理向反应管中加入1.0mL17mg/mL三氟甘露糖的无水乙腈溶液，80℃-90℃下加热1-5min，完成亲核取代氟化反应，形成中间产物：1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-F18--D-吡喃甘露糖。（2）亲核取代反应三氟甲烷磺酸基Nu：为带负电荷的官能团，X-通过一个不稳定的化学键与母体分子连接的强吸电子基团，相对于离去基团X-亲核基团Nu：与母体分子中的缺电子中心具有更强的亲和力。亲核基团与母体分子形成共价键，母体分子的立体构型也发生变化。（3）前体分子三氟甘露糖需要乙酰基保护原因取代反应必须发生在前体分子所期待的位置上，18F-易于与任何极性官能团（例如糖中的羟基）形成很强的氢键，这种强的氢键阻止了18F-与所期待的位置发生取代反应。4柱上碱水解反应去保护基（1）原理向反应管中加入10mL注射用水，将反应产物稀释，然后将稀释后的反应液通过正压或负压驱动转移通过C18柱，其中中间产物：1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-F18--D-吡喃甘露糖被吸附至C18上，其余杂质通过C18柱进入废液收集瓶。（2）加水稀释的原因（3）C18柱C18柱的活化:先用5mL无水乙醇通过C18柱，再用10mL空气推尽剩余液体用10ml注射用水通过C18柱5纯化形成18F-FDG粗产品Al2O3柱的活化:用10ml注射用水活化，不用空气推。第五步：Crude[F18]FDG净化[F]18FDG粗产品通过Sep-Pak18C柱和Sep-PakAL柱分离纯化后，再经过无菌过滤膜(25mm的直径0.22微米的小孔)最后得到到F18-FDG]13[。传入收集瓶中。