川崎病的诊断与治疗

川崎病的诊断与治疗1、何为川崎病？2、川崎病的诊断3、川崎病的治疗主要内容01川崎病何为川崎病？川崎病Kawasakidisease，KD1、皮肤黏膜淋巴综合症2、全身性中、小动脉炎性病变3、表现为高热、淋巴结肿大、黏膜皮肤损伤4、冠状动脉扩张和冠状动脉瘤5、婴幼儿多见，80%在5岁以下6、病因及发病机制未明该病于1967年由日本的DrTomisacuKawasaki(川崎富作医生)用日文首先报道(1974年用英文首次报告了50个病例)，因此国际上称之为川崎病。概述KawasakiTetal.Febrileoculo-oro-cutaneo-acrodesquamatoussyndromewithorwithoutacutenonsuppurativecervicallymphadenitisininfancyandchildren.(JpnJAllergol1967;16:178)流行病学KD发病率存在明显的地区差别和种族差异。资料显示，以5岁以下儿童为统计对象，KD在不同国家和地区的发病率从高到低排列依次为：日本、韩国、中国台湾地区和中国香港地区，中国大陆和欧美国家，不同地区发病情况不尽相同。但几乎所有报道均显示KD发病率呈逐年上升趋势。病因及发病机制1.目前并不清楚2.可能与以下一些因素相关：a.感染：各种病原体（如细菌、病毒、支原体、真菌等）均可能引起，但缺乏直接证据证明。b.免疫激活及细胞因子:KD急性期出现免疫紊乱，包括明显细胞因子瀑布和血管内皮细胞激活，血管内皮功能障碍和细胞间质基质金属蛋白酶(MMPs)表达异常等，造成血管壁损伤。c.遗传学背景：存在易感人群。因为KD在亚裔人群发病率显著高于白种人群;家族发病率1%，双胎发病率13%。基本病理Ⅰ期，约1-9天，小动脉及其周围呈现急性炎性改变，有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，动静脉均受到累及，静脉损伤较少。Ⅱ期，约10-21天，大中小动脉全层血管炎，包括内、中、外膜均受到炎性细胞浸润，伴水肿和坏死，弹力纤维和肌层断裂，血管脆性增加，动脉壁无法承受其内部压力，特别是舒张压，导致动脉壁肿胀、变形，严重时可形成血栓和动脉瘤。Ⅲ期，约28-31天，动脉炎症逐渐消退，血栓和肉芽形成，纤维组织增生，内膜增厚，钙化，导致动脉部分或完全阻塞，动脉瘤进一步发展。Ⅳ期，长达数年，病变逐渐愈合，心肌疤痕形成，阻塞的动脉可再通。KD的基本病理变化为全身性血管炎累及主动脉及其分支，好发于冠状动脉，病变位置可以区别KD和其它血管炎综合征。主要特征KD的主要特征是冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。大多数CAA发生在近侧区及其分支，直径≥8mm的CAA的动脉不太可能恢复到正常形态右CAA可能导致阻塞或者再通，而左CAA可能发展到狭窄病变。在扩张区的内膜中层的内弹性膜的破裂使动脉壁变得薄弱，冠状动脉压力直接导致其肿胀。而在极少数情况下，动脉瘤可能会在腋窝或腹主动脉分支发展。在KD急性期，血管炎通常在发病后第7天恶化。而在轻度的疾病中，脉管系统通常在2-3周恢复正常。02川崎病川崎病的诊断临床表现急性起病好发于婴幼儿，5岁患儿占85%以上男孩多见（男：女约2-3：1）临床表现比较复杂，病情轻重相差很大最早症状，达39～40℃以上。发生率几乎100%，1～2周；稽留热或弛张热型，抗生素无效。临床表现（一）发热89-100%患者,急性期发热后24-48小时之内出现，球结膜充血重于睑结膜充血。无水肿及分泌物。自限性。临床表现（二）眼结膜炎球结合膜炎PediatricsofGuangdongMedicalCollege唇红干燥或伴覆以磷屑、皲裂、出血或结痂,杨梅舌。发病后24-48小时出现持续9-12天与眼充血时间相近临床表现（三）口腔黏膜病变草莓舌口唇皲裂PediatricsofGuangdongMedicalCollege急性期：掌跖红斑，手足硬性水肿；恢复期：体温下降时，硬性水肿亦随之消退，约第2周出现指、趾端甲下膜样脱皮。肛周脱皮。临床表现（四）四肢变化肢端硬性肿胀PediatricsofGuangdongMedicalCollege肢端膜状脱屑肛周脱皮发热后数天,于手足硬肿周期出现多形性红色皮疹:播散性红斑、丘疹、斑丘疹、偶有小脓疱；可相似于荨麻疹、多形性红斑和猩红热。全身性分布持续5-7天卡介苗接种处红斑硬结临床表现（五）多形性皮疹皮肤多型红斑卡介苗接种处红斑PediatricsofGuangdongMedicalCollege发热同时或发热后3天内出现，一过性；颈淋巴结肿大1.5cm以上多单侧发生非化脓性，触痛不明显偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为“腮腺炎”临床表现（六）颈部淋巴结肿大颈淋巴结肿大消化系统泌尿系统骨骼肌肉系统中枢神经系统心血管系统其他临床表现－多器官侵犯腹痛、腹泻，偶有恶心肝细胞侵犯：10-20%轻度黄疸及转氨酶升高胆囊肿痛：10%其他临床表现（一）消化系统蛋白尿非特异性尿道炎无菌性脓尿其他临床表现（二）泌尿系统关节炎、关节疼痛，多大关节受累其他临床表现（三）骨骼肌肉系统（四）中枢神经系统无菌性脑膜炎，主要通过脑脊液诊断冠状动脉损害、动脉瘤形成可引起心肌梗死，发生心力衰竭、心源性休克或猝死，30％心包积液。听诊：可有杂音、奔马律、心音低钝；EEG：P-R或Q-T间期延长，心律失常；X线：心影扩大；超声：可见心包积液、冠状动脉瘤；其他临床表现（五）心血管系统（决定该病病死率的主要原因）实验室检查白细胞增高，以中性为主ESR&CRP升高贫血，血小板升高低钠血症低白蛋白血症转氨酶升高发病7天如果血小板及ESR、CRP正常，可基本排除KD（一）血液相关检查窦性心动过速、非特异性ST-T改变、QRS低电压、PR/QT延长、心肌缺血，心律失常实验室检查（二）心电图(三)胸片可示肺部纹理增多,模糊或有片状阴影心影可扩大实验室检查冠状动脉扩张小于5岁儿童冠状动脉主干直径3mm，5岁及5岁以上儿童4mm；冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大(≥1.5倍)冠状动脉内径z值≥2.0实验室检查(四)超声心动图冠状动脉瘤：小动脉瘤或扩张：局部冠脉扩张内径≤4mm。中等动脉瘤：冠脉管腔内径4mm且≤8mm，≥5岁发病的儿童，冠脉管腔内径介于正常冠脉内径的1.5－4倍。巨大冠脉瘤：冠脉管腔内径8mm，≥5岁的儿童，管腔内径正常冠脉内径的4倍。实验室检查(四)超声心动图诊断标准1.周围肢体的变化：急性期掌趾红斑，手足硬性水肿，恢复期指趾端膜状蜕皮；2.多形性红斑；3.眼结合膜充血，非化脓性；4.唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头呈草莓舌；5.颈部非化脓性淋巴结肿大。不明原因发热5天以上，伴下列5项临床表现中4项者，排除其他疾病后，即可诊断为川崎病如果5项主要表现只具备3项或3项以下，则需经超声心动图证实有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤，才可确诊。诊断标准的基本临床表现并非特异，因此需除外类似表现的其他疾病：病毒感染(麻疹、腺病毒、肠道病毒、EB病毒)；猩红热；葡萄球菌烫伤样皮肤综合征；中毒休克综合征；细菌性淋巴结炎；药物过敏反应；Stevens—Jonhson综合征；幼年性类风湿性关节炎；钩端螺旋体病；汞过敏反应(红皮水肿性多神经病)。鉴别诊断不完全川崎病事实上，约有15-20%的KD患者是不完全KD。如果不存在5个或更多的主要症状，在排除其他情况下，而又怀疑KD者，可以被诊断为不完全KD。因为心血管异常在不完全KD患者中并不罕见，尤其是当发热存在时，CAL的发生发展并不少见，因此，即使患者少于5个上述症状，也应该进行KD评估，而不应视为轻度病情。不完全KD的诊断不能仅依据KD的主要症状，例如，婴幼儿卡介苗接种部位在1年内出现的发红和结痂以及≥4岁的儿童出现的多灶性颈淋巴结肿大都是KD的特征。不完全川崎病的诊断该类患儿的临床特征少于典型KD患儿，并非患儿表现不典型，所以应用“不完全(incomplete)”KD比“不典型(atypical)”KD更为确切。FreemanAF．IssuesinthediagnosisofKawasakidisease．ProgPediatrCardiol。2OO4．19：123．128．发生率：不完全川崎病约占总病例的10%。注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好。患儿具有发热≥5d，但是在其他5项临床特征中仅具有2项或3项，都应该考虑不完全川崎病。不完全KD的症状出现频度分别为发热75％，结膜变化75％，四肢末端改变70％，口唇变化65％，皮疹50％，颈部淋巴结肿胀出现频度较低35％。因此不完全KD中，以发热及恢复期肢端膜状脱屑多见，而颈部淋巴结肿胀少见。不完全川崎病的诊断03川崎病川崎病的治疗免疫球蛋白NakamuraY,YashiroM,UeharaRetal.EpidemiologicfeaturesofKawasakidiseaseinJapan:Resultsofthe2009–2010nationwidesurvey.J.Epidemiol.2012;22:216–21.目前，对于急性期KD的最有效的抗炎治疗为静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。在发病10日内一次性给予2g/Kg的IVIG可以降低CAL的发生率（图2）。有研究表明，在日本的1991-2000年间，平均每两年内的KD的死亡数量为51例，而在2001-2010年间，由于引进使用2g/kg的IVIG，死亡数量下降至19例，下降了60%以上。作用机制由于KD的病因还未完全明确，所以对于IVIG的治疗机制目前仍然是猜测的，因此列出了目前的一些猜测的作用机制。4.T细胞的作用调节辅助性T细胞因子的产生中和T细胞超抗原调控细胞凋亡5.树突状细胞的作用抑制分化和成熟调节炎性因子的产生6.其它免疫分子的相互作用抑制自身抗体产生以抑制血管内皮细胞由中性粒细胞和巨噬细胞结合引起的噬菌作用的加速（亲菌素作用）抑制炎症相关基因S100的mRNA抑制由巨噬细胞产生的CCR2基因表达的MCP-1受体CCR2，C-C趋化因子受体2型;FcγRIIB，FcγIIB受体;FcRn，新生儿Fc受体;IVIG，静脉内免疫球蛋白;MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1。1.Fc受体介导的效果巨噬细胞和效应细胞上的Fc受体阻断抗体依赖性细胞毒性抑制FcγRIIB受体的诱导促进抗体清除以阻断新生儿Fc受体2.抗炎作用减弱补体介导的损伤减少免疫复合物介导的炎症诱导抗炎性细胞因子抑制内皮细胞的活化中和微生物毒素减少类固醇的需求基质金属蛋白酶的调节作用3.B细胞和抗体的作用突发骨髓B细胞所有组成成分的控制通过Fcγ受体信号阴性抗体产生的选择性下调/上调通过特异型抗体中和自身抗体循环处理方法及用量•始疗：通常在KD发病7天内给予IVIG。•剂量：急性KD建议IVIG剂量为每日2g/Kg，一次性给药；或者每日1g/Kg，连续用1或2天，改为一次性给药；或者每日200-400mg/Kg，连续3-5天，分次给药。•方法：在予以每日1g/Kg时，如果在第一天就能看到临床疗效，就可能没必要继续治疗到第二天。对于每日2g/Kg的一次性给药方案，在给药后的第30-60分钟内必须采取较慢的输注速率并密切监测，因为可能会出现过敏反应，如果在治疗的第1小时内（平均速率=0.01mg/Kg每分钟，最大速率0.03mg/Kg每分钟）未出现不良反应，那么就可以在12-20h内静脉滴注完，输注速率不可过快，因为可能会导致心功能不全，出现容量超负荷，输注过程中要仔细观察患者血流动力学。耐IVIG患者的IVIG再治疗在予以2g/KgIVIG一线治疗的KD患儿中，大约有15-20％的患儿出现持续性或反复性发热（日本在第21次KD全国调查中占16.6%），而对于这类患者的最佳二线治疗仍然存在很多争议。第21次KD全国调查显示，在3231例耐IVIG患者中，91.5％的患者仍被给予IVIG治疗，IVIG联合类固醇治疗