巴比妥类药物的分析讲解

巴比妥类药物的分析（AnalysisofBarbitalsDrugs）组员：王亚贺、韩冰、张曼、刘伟敏巴比妥类药物是一类临床常用的催眠镇静药。由于这类药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒，需要对本类药物的原料、制剂进行分析，有时也需要对生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。本章重点介绍巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系，介绍鉴别、检查和含量测定的原理与方法。第一节结构与性质一、结构巴比妥类药物的基本结构通式:CCCONONCOR1R2R3543216HH多数为5,5-取代的巴比妥类药物，少数有1,5,5-取代的巴比妥类药物，还有5,5-取代的硫代巴比妥类药物。5,5-取代的巴比妥类药物CCCONONCOH5C2H5C2HH巴比妥5BarbitalCCCONONCOH5C2HH苯巴比妥PhenylbarbitalCCCONONCONaCH2CHCH2CHCH3C3H7H司可巴比妥钠Secobarbital5，5位是烯丙基和异丙基CCCONONCONaC2H5CHCH2CH2CH3CH3H异戊巴比妥钠5位通常是乙基CNHCNHCOOOH5C2CH3(CH2)2CHCH3戊巴比妥仲戊基CCNHCNHOOOH5C2环己烯巴比妥CCNCNHOOOH3CCH31,5,5-取代的巴比妥类药物己琐巴比妥，海索巴比妥51硫代巴比妥类药物硫喷妥钠HCCCONONCSNaC2H5CH3CH2CH2CHCH3仲戊基1.环状母核部分环状丙二酰脲、1,3-二酰亚胺基团决定巴比妥类药物的特性结构特征：2.取代基部分：区别各种巴比妥类药物二、理化性质(Physicalandchemicalproperties)（一）物理性质1.白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点。2.游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。（二）化学性质弱酸性酰亚胺基上的氢受邻位羰基的影响，可以发生1,3-质子迁移，由酮式变为稀醇式。NCOHNCOH所以巴比妥类药物在水中能产生二级电离，显弱酸性，能与强碱成盐，常见的为钠盐。CONHCNCOOHR1R2+NaOHCONHCNCOONaR1R2+H2O水解反应巴比妥类药物+NaOHNH3+2Na2CO3COONaR1R2+2NH3CONHCNCOOHR1R2+5NaOH可使红色石蕊试纸变蓝。与重金属离子反应巴比妥类药物分子中的二酰亚胺基，在适当的pH条件下（弱碱性）能和一些重金属离子反应（如：Ag+、Cu2+、Co2+、Hg2+等），生成有色或不溶性的物质。沉淀有色物巴比妥类药物）（分子中的酰亚胺基）or,,,（弱碱弱pH适当的222HgCoCuAg与香草醛（vanillin）的反应棕红色香草醛巴比妥类药物浓硫酸BP2000：瓷盘中加戊巴比妥10mg，香草醛10mg，硫酸2ml，混合，水浴上加热，2min，产生棕红色，放冷，加乙醇5ml，先变紫后转蓝。紫外吸收光谱特征A.H2SO4溶液(0.05mol/L)B.pH9.9缓冲溶液C.NaOH溶液(0.1mol/L)(pH13)巴比妥类药物的紫外吸收光谱Anm硫喷妥的紫外吸收光谱HCl溶液(0.1mol/L)NaOH溶液(0.1mol/L)巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关。第二节鉴别试验与特殊杂质检查一、鉴别试验1、与重金属离子反应与钴盐的反应反应条件：无水。常用试剂：无水乙醇或甲醇。常用钴盐：醋酸钴或氧化钴有机碱：异丙胺。紫堇色钴盐巴比妥类药物碱性与铜盐的反应巴比妥类药物+紫色或紫色↓铜吡啶试液吡啶硫喷妥钠+绿色铜吡啶试液吡啶首先巴比妥在碱性的吡啶溶液中易形成更多的烯醇式异构体；吡啶与铜离子形成配位二价阳离子；与二位碳上的氧结合，成有色络合物。与银盐的反应碳酸钠的目的是为形成钠盐而溶解。二银盐白色可溶性一银盐取代的巴比妥类药物，3323AgNOCONaAgNO551，5，5-取代的药物只能形成一银盐可溶性一银盐取代的巴比妥类药物，，323CONaAgNO551与汞盐的反应巴比妥类药物+汞盐→白色↓（可溶于氨试液）芳环的反应2、呈色反应①与NaNO2—H2SO4反应苯巴比妥与NaNO2-H2SO4反应生成橙黄色→橙红色苯巴比妥与甲醛-H2SO4反应生成玫瑰红色环。②与甲醛-H2SO4反应不饱和烃取代基的反应①与溴试液或碘试液的反应司可巴比妥可使溴试液或碘试液褪色。②与KMnO4的反应可还原紫色的KMnO4为棕色的MnO2。试液颜色褪去巴比妥）具有双键的药物（司可TSr2B试液颜色褪去巴比妥）具有双键的药物（司可TSr2B3、显微结晶巴比妥：长方形；苯巴比妥：球形→花瓣状药物本身的结晶反应产物的结晶巴比妥＋铜吡啶试液→十字形紫色结晶苯巴比妥＋铜吡啶试液→细小不规则或似菱形的浅紫色结晶1、苯巴比妥的特殊杂质检查（1）酸度控制副产物苯基丙二酰脲。指示剂为甲基橙。（2）中性或碱性物质控制2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲及其分解产物。采用NaOH溶液不溶性残渣法。二、特殊杂质检查第三节含量测定2020/7/28AnalysisofBarbitalsDrugs33（一）溴量法凡在5位取代基含有不饱和键的巴比妥类药物，其不饱和键能与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法测定其含量。中国药典收载的司可巴比妥钠采用本法测定。其测定原理可用下列反应式表示：NaOCH2CH3CH3NNOHOOHONNCH3CH3CH2NaO+Br2BrBr（定量过量）Br2+2KI2KBr+I2（剩余）I2+2Na2S2O3→2NaI+Na2S4O63.注意事项（1）无水碳酸钠应新鲜配制（2）硝酸银滴定液应新鲜配制取本品约0.1g，精密称定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振摇使溶解，精密加溴滴定液（0.1mol/L）25ml，再加盐酸5ml，立即密塞并振摇1min，在暗处静置15min后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10ml，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液（0.1mo1/L）相当于13.01mg的C12H17N2NaO3。原料药剩余滴定法%100%WTfVVD样空mlmg01.132molg27.260Lmol1.0ncMTKBrO3＋5KBr＋6HCl→3Br2＋6KCl＋3H2O溴滴定液（0.1mol/L）的配制取溴酸钾3.0g与溴化钾15g，加水适量使溶解成1000ml，摇匀。溶剂：二甲基甲酰胺（DMF）、甲醇、氯仿滴定剂：甲醇钠的甲醇溶液、氢氧化四丁基铵的氯苯溶液指示剂：麝香草酚蓝，也可用电位法指示终点。（二）非水溶液滴定法（三）UV（一）直接紫外分光光度法本法是将样品溶解后，根据溶液的pH值选用其相应的max处进行直接测定。单组分定量方法：1.吸收系数法2.标准曲线法lEAC1%1cm)g/100ml(ClEA%1cm1100)g/ml(1%1cmlEAC3.对照法lCElCEAA对%1cm1供%1cm1对供对供对供AACC对供对供CCAA