高催乳素血症讲解

高催乳素血症Hyperprolactinemia苏州大学附属第一医院妇产科沈宗姬催乳素（prolactin，PRL）是由垂体前叶细胞合成和分泌的一种由198个氨基酸组成的多肽激素(synthesizedbylactotrophofpituitarygland,isapolypeptidehormoneof198aminoacid)。其基因在人类第6号染色体上(genelocatedonchromosome6).催乳素的分子结构(MolecularStructure)1.“小”(small)PRL：分子量为22000，单节型激素,有高亲和性和高生物活性(highactivity)；2.“大”(big)PRL：分子量为50000，为二节或三节型结构，在血液循环中它可转化“小”PRL；3.“大大”(big,big)PRL：分子量更大，为100000,属低亲和性；4.异形(different)PRL：分子量为25000，比“小”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中。催乳素的神经內分泌调节机制NeuroendocrineControlofPRL（一）催乳素抑制因子（PRLinhibitingfactorPIF）多巴胺(Dopamine)r-氨基丁酸（GABA）（二）催乳素释放因子（PRLreleasingfactorPRF）促甲状腺素释放激素（thyrotropinreleasinghormoneTRH）影响血管的肠多肽（vaso-activeintestinalpolypeptideVIP）血管紧张素（angiotensin）其它：5-羟色胺(5-HT)，內源性阿片类，组胺，神经肽（三肽）与P物质PIF－多巴胺（Dopamine）分泌多巴胺的神经元位于弓状核内，其轴突终未于中央突起部外层垂体前叶催乳细胞上发现有多巴胺受体实验动物给予多巴胺类似物可显示PRL释放被抑制的现象。门脉系统中多巴胺水平下降20％，血浆中PRL的含量即上升20倍。PIF－-氨基丁酸（-amino-butyricacid，GABA）非多巴胺类的PRL抑制素，也可从下丘脑组织中提取出来。垂体前叶泌乳细胞上有GABA受体。高水平GABA可抑制PRL的分泌，其有效量比多巴胺大10倍。其合成需要中央突起部位的谷氨酸盐脱羧酶（L-gluta-matedecarboxylase）的参与，故GABA在门脉循环无。PRL与下丘脑-垂体-性腺轴的关系（RelationshipwithHPOA)GnRH刺激垂体促性腺细胞产生一种旁分泌因子；维持PRL的储备池；使下丘脑多巴胺的分泌减少。(GnRH→Dopa↓)FSH，雌激素刺激与增加卵巢颗粒细胞膜上与PRL结合的受体。(FSH,E2→receptorsofPRL↑)雌激素直接作用于垂体催乳素细胞，抑制下丘脑多巴胺神经元活动。(E2→Dopa↓)PRL能诱导雌激素受体的产生，雌激素与PRL相互协同增加了类固醇的合成。(PRL→receptorsofE2↑)PRL与下丘脑-垂体-甲状腺轴的关系(RelationshipwithHPTA)下丘脑TRH多巴胺TRH垂体PRL垂体TSH乳房(breast)甲状腺(thyroidgland)多巴胺与TRH之间存在着相互拮抗的作用。甲状腺素通过刺激下丘脑多巴胺释放，和作用在垂体部位，间接地和直接地抑制PRL释放。泌乳素的正常生理变化(physiologicalchange)新生儿期第1周PRL值较高，约100ng/ml，4周以后逐渐下降，3～12个月10ng/ml，女孩发育后PRL略上升在月经周期中PRL值有昼夜波动绝经期1年内10.09±5.68ng／ml10年以上3.50±5.86ng/ml妊娠期泌乳素变化(changeatgestation)妊娠期至孕8周血中PRL值仍为20ng/ml，随孕期的增加，PRL逐渐上升，至足月妊娠达120ng/ml分娩后无哺乳的妇女产后2周PRL下降哺乳者经常吸吮刺激PRL下降较缓慢高催乳素血症的定义(Definition)各种原因所致外周血中催乳素水平的异常升高，一般认为高于30ng/ml或880-1000mIU/L时应视为高催乳素血症（hyperprolactinemia）。过高的催乳素，直接作用于乳腺细胞受体，刺激乳汁生成及分泌。同时，过多的催乳素经反馈作用于下丘脑相应受体，经一系列介质的作用，抑制垂体促性腺激素的分泌而引起不排卵及闭经。闭经伴溢乳称“闭经溢乳综合征”(amenorrhea-galactorrheasyndrome)。高催乳素血症的原因(Etiology)（一）生理性(physiologic)：1。睡眠(sleeping)2．饮食(eating)3．运动与精神应激时(sportsandstress)4．性交时，刺激乳头，胸部刺激及大手术麻醉后(sucking,operationetal)。（二）药物性(drugs)1。多巴胺受体阻断剂(anti-dopareceptors)2。儿茶酚胺耗竭剂(antidepressants)3。雌激素及避孕药(estrogenandcontraception)4。鸦片类药物(opiates)5。抗胃酸药(H2receptorblockers)（三）病理性(pathologic)1．下丘脑(organichypothalamic/stalkdisorder)：下丘脑及邻近部位的肿瘤压迫第三脑室，下丘脑炎症或破坏性病变，头部外伤引起的垂体柄断裂。2.垂体(organicpituitarydisorder)：垂体瘤，GH瘤，空泡蝶鞍症。3．外周(outer)：原发性甲状腺功能低下，肾功能不全，异位PRL分泌，多囊卵巢综合征(PCOS)。4．特发性高催乳素血症(idiopathic)高催乳素血症对下丘脑—垂体—卵巢轴功能的影响(AffectonHPOA)高催乳素血症对卵巢的作用(toovary)：作用于卵巢局部PRL受体，减弱或阻断卵巢对促性腺激素的反应，抑制卵泡的发育与成熟，不能形成排卵前的雌激素高峰及LH峰，并抑制FSH诱导的雌激素的生成、LH诱导的孕酮生成。高催乳素血症的中枢作用(tohypothalamusandpituitary)：通过短路反馈影响下丘脑多巴胺神经元的分泌率，激活-内啡肽神经元活性，从而抑制促性腺激素(GnRH)的合成与释放，使促性腺激素水平降低，脉冲分泌将减弱，雌激素正反馈作用消失，引起无排卵临床症状(ClinicalFeatures)1.激素分泌过度的症状(endocrinesyndrome)：催乳素分泌过度：1)月经紊乱及不育(menstrualdisfunction)，2）低雌激素状态(hypogonadism)，3）异常泌乳(galactorrea)，4）多毛(hirsutism)。2）生长激素(GH)分泌过度：巨人症或肢端肥大症(acromegaly)。ACTH分泌过度可引起皮质醇增多症。TSH分泌过度可引起甲亢(hyperthyroidism)。2.肿瘤压迫症状(Tumor-masseffects)：1)激素分泌减低(hypopituitarism)：如GH分泌减低引起低血糖(hypoglycemia)，Gn分泌减低引起闭经(amenorrhea)，压迫垂体后叶引起抗利尿素分泌减低可引起尿崩症。2)神经症状(neurologic)：头痛(headache)，双颞侧视野缺损或视力障碍(Chiasmalsyndrome)，复视或斜视，肥胖、嗜睡、食欲异常，肥胖、嗜睡、食欲异常肥胖、嗜睡、食欲异常剧烈头痛(disturbancesofthirst,appetite,sleep)，恶心，呕吐，突然失明，甚至昏迷。辅助检查：（一）实验室检查(Lab)1．血PRL水平测定取血时间应在上午9一11点。确定高催乳素血症的标准为＞30ng／m1或＞880mIU／L。2．血LH、FSH、水平测定可正常或偏低。3．其他内分泌腺功能检查:甲状腺功能,肾上腺功能,血GH水平。4。功能试验(functiontest)(1)兴奋试验(stimulation)：1)TRH试验：2)氯丙嗪试验：(2)抑制试验(suppression)——左旋多巴试验（二）影像学检查(Radiologic):PRL值＞100ng／m1时，应该首先行蝶鞍CT检查，MRI对视交叉，与垂体瘤的关系，以及病变是否侵犯海绵窦等的细微分辨效果更好。MRI检查不需造影剂，不接触放射线，妊娠期可采用。空泡蝶鞍的发现以MRI最为准确。（三）视野检查(Visualfield)：视野检查对确定垂体瘤的大小及扩展部位是简单、低廉、有价值的检查.．高催乳素血症的病因诊断(Diagnosis)1．病史(history)2．查体(physicalexamination)诊断应首先排除哺乳、应激、服药、胸壁刺激等因素引起的高催乳素血症。鉴别诊断的重点是判断有无垂体肿瘤存在。应注意原发性甲状腺功能减低、肾功能衰竭、异位PRL分泌瘤的可能性。有时血PRL持续增高为60一100ng／m1，并具有月经紊乱、不孕等，但各种检查皆末找到原因，可归为特发高催乳素血症。高催乳素血症的治疗(Treatment)1．降催乳素药物的种类及疗效(drug)(1)溴隐亭(Bromocryptine，CBll54)：是一种半合成的麦角胺碱衍生物。非特异多巴胺促效剂，可以兴奋多巴胺D2受体，也作用于多巴胺D1受体。能有效地抑制催乳素的合成分泌。剂量可为1。25一15mg／d，分3次服用，一般从小剂量开始，随餐同服，逐渐加至足量。溴隐亭长效注射剂(ParlodelLAR)，50—100mg，每28天注射一次。(2)甲磺酸硫丙麦角林(pergolidemesylate)：即甲磺酸培高利特，是一种新的长效麦角类多巴胺能受体激动剂。起始剂量25—50ug／d，酌情每两周调整一次剂量，极量为150ug／d。（3）诺果宁(norprolac)：诺果宁是选择性特异多巴胺D2促效剂。剂量每日O．075mg，睡前顿服，适用于PRL大腺瘤、对溴隐亭耐药或不能耐受的高催乳素血症患者。(4)维生素B6的协助作用：维生素B6(pyridoxine)在下丘脑多巴胺合成过程中，起辅酶的作用，对多巴胺促效剂的治疗有协同作用。剂量200-600mg/天，可长期服用。（5）中药生麦芽汤(chinesetraditionalmedicine)2．药物治疗存在的问题(1)溴隐亭耐药：Pellegrini证明可能存在腺瘤细胞多巴胺能调节机制不足、D2受体减少或有受体后缺陷存在。对此类患者可使用非麦角类多巴胺促效剂的药物如诺果宁等。(2)停用溴隐亭的反跳及处理：对这类患者应排除垂体肿瘤增大。大部分患者须重复服用溴隐亭治疗。3)妊娠期间的多巴胺促效剂的使用：一般在确定妊娠后即停药。溴隐亭治疗对胎儿无害，分娩后也可哺母乳。3．手术治疗(surgery)手术方式多采用经额路及经蝶窦方法(Cushing法)。4．放射治疗(radiotherapy)垂体瘤的放疗有常规超高压照射、重粒子照射和核素植入性照射三种。放射总剂量通常45—55Gy，4．5—5．5周内完成，分次剂量不超过2Gy。放疗适用于药物治疗不能坚持或耐受、不愿手术或因年老体弱及伴其他疾病不宜手术者。5。定期随访(followup)6．促进卵巢功能的恢复(ovulation)(1)．常规促排卵治疗用克罗米芬(c1omiphene，CC)50一150mg／d，也可使用tanloxifen(三苯氧胺)20—40mg／d，用法同克罗米芬。(2)．可用外源FSH及LH替代治疗，促进卵泡发育成熟，并用HCG诱发排卵。