新药药理毒理研究、分类及申报要求

2014.07.09山东省药学科学院新药评价中心马玉奎新药药理毒理研究、分类及申报要求新药研究概述新药的药理研究新药的安全性评价新药注册分类及申报资料要求GLP简介主要内容新药定义：新药（NewDrugs）是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。根据《药品管理法》以及2007年10月1日开始执行的新《药品注册管理办法》，新药系指未在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品，亦属于新药范畴。一、新药研究概述安全、有效、质量可控稳定是药品上市的必要前提。候选药物活性筛选安全性初探临床试验批生产药学研究药理毒理研究省局（现场核查）报CFDA（CDE）新药研发上市流程I期临床II期临床III期临床IV期临床市场检验报CFDA（CDE）（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。SARS符合前款规定的药品，申请人在药品注册过程中可以提出特殊审批的申请，由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织专家会议讨论确定是否实行特殊审批。可以实行特殊审批的申请药学部分研究：主要进行处方组成及成份、生产工艺、质量研究、药品标准、稳定性、包材相容性等研究。药理毒理研究：1、药代动力学：ADME过程2、药效学：药物作用范围和作用强度3、安全性评价：潜在的毒性和安全范围在经CDE的审批后才能进行临床试验，目的在于保证临床试验用药安全。新药临床前研究新药临床研究是确定一个药物在人身上是否安全有效的关键一环。被批后3年内实施，否则自动放弃。临床研究分为四期：I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。一般在20～30例II期临床试验：有效性试验or剂量探索性试验。进一步确认药物的疗效和安全性，同时为III期临床的剂量设计提供参考依据。100例III期临床试验：为较大范围的临床研究or疗效确认阶段：受试验例数一般不少于300例。至少三个以上医疗单位进行联合验证。IV期临床试验：上市后扩大的临床试验。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。2000例新药临床研究创新药物研发是一个充满风险的漫长历程！！！在I期临床前，安全性是导致开发失败的主要原因在I期临床后，有效性是导致开发失败的主要原因一个新药的诞生整个过程需要12-15年，耗数十亿美金！！几万个候选化合物早期筛选非临床药效非临床安全性研究临床有效性和安全性评价1-2个药物传统药理学研究过程人类疾病相关动物模型药物筛选发现有效效物药效学研究组织、器官水平研究作用机理研究分子细胞水平研究反向药理学研究过程药物作用分子靶点筛选活性化合物作用机理研究组织、器官水平研究药效学研究疾病相关动物模型研究药物开发研究17二、新药的药理研究二、新药的药理研究一、药效学的总体要求供试品：正式药效学试验最好采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。中药如果由于给药容量或给药方法限制，也可采用原料药进行试验。动物及模型选择1、主要药效学试验应当用体内、体外两种以上方法获得证明，其中一种必须是整体的正常动物或动物病理模型。一类新药还必须有两种以上的方法确证其疗效，即两种动物的同一模型，或二种动物不同模型。创新药物应该进行机制研究，明确药物作用的靶点，仿制药物或低类别药物可以不用进行分子机制水平研究，也就是不用进行基础研究。2、考虑动物年龄、品系、性别和种属差异对药效学作用的影响。二、新药的药理研究种属差异性：应根据药物作用的特点尽可能选择与人同源性大的动物，与人代谢途径相同的动物。（1）人与动物的差异保泰松抗炎动物（-）人（+）苄基青霉素抗菌动物（+）人（-）马利兰白血病动物（-）人（+）丙咪嗪抗抑郁动物（-）人（+）（2）动物之间的差异吗啡狗和猴抑制-老虎和猫兴奋致吐试验啮齿类动物不敏感-鸽子、猫和狗敏感组织胺家兔血压升高-猫和大鼠血压降低肾上腺素兔血小板聚集-大鼠血小板不聚集（3）品系之间的差异黑色家兔多数有抗阿托品作用，而白色家兔无此作用。SD大鼠和Wister大鼠对酶诱导剂苯巴比妥和丙咪嗪的作用存在明显的差异。模型的建立基本原则（1）模型动物一般要选用与人体解剖、生理反应和技能类似的动物，不同动物模型选择不同的动物。皮肤药物评价采用小型猪（2）以整体动物为好，“至少有一种整体动物模型”。（3）离体器官可以作为药效学评选模型，试管内也可评选药物的药理作用，但其基本反应性质必须是和整体情况下一致的。（4）注意整体动物模型和各种体外模型的药理反应之间的差别。如磺胺药体外作用极弱，而体内有效。对病毒体外筛选有效药很多，但体内无效。抗肿瘤药物也是（5）疾病动物模型一定与临床病症要相似，可多采用自发性病变动物模型。比如移植瘤模型中瘤株的选择。再比如糖尿病肾病二、新药的药理研究药效学检测指标的选择1、指标应反映主要药效学作用的药理本质：降糖药指标选择2、指标要客观：比如学习记忆能力测试，尽量有图像或者电子记录3、指标要灵敏：比如谷胱甘肽-S转移酶对肝脏代谢区的损伤比AST、ALT更灵敏剂量选择：必须做多种剂量的药效反应；找出有效剂量范围，整体试验至少三个剂量组，能反应量效关系。体外试验测出ED50。对照组设计：阳性对照、模型对照，正常对照、特殊溶媒对照阳性药选择：选用公认的，已批准上市的或药典上记载的，药理作用机制相同的药物。中药药效学最好选择一种中药和一个化药；拆分的药物要设消旋体和对映体对照，同时要分别作ED50、复方药物结果评判：t检验、秩和检验、Ridit检验等。统计学P值和实际意义应统筹考虑。二、新药的药理研究药品是把双刃剑，既治病也致病，历史上的药害事件以反应停事件最为经典。20世纪50至60年代，一种药叫沙利度安，商品名“反应停”，给孕妇治疗妊娠反应，结果产生了近万名严重畸形的婴儿，后来发现是“反应停”造成的。但是中国和美国两个大国都避开了这样一个灾难性的后果，中国当时是社会主义国家，西方国家对我国的封锁使得该药品没有机会进入我国。而对于美国，梅瑞公司在上市7个月后申请美国FDA注册，负责审评凯尔西医生(药师)认为所申报的人为证据多于试验研究，要求提供3代生殖毒性试验结果。但公司未做试验而未获准。如该药在美国上市，据专家保守估计还会有10000多例“海豹胎”出现！“反应停”事件的规避使凯尔西医生受到时任美国总统授予的“共和国骑士勋章”，美国FDA也声名大振！三、新药的安全性评价中国大约有2000万聋哑人，其中60%～80%与不合理使用抗生素有关，如链霉素、卡那霉素、庆大霉素，尤以儿童使用者居多2006年“齐二药”假药案和“欣弗事件”相继爆发，前者系原料造假，后者因药厂擅改生产工艺而发。未及半年，又爆出“佰易”事件，广东佰易公司违规生产静注人免疫球蛋白，部分产品导致患者出现丙肝抗体阳性。三、新药的安全性评价药物安全性评价项目单次给药毒性试验重复给药毒性试验一般药理试验生殖毒性试验遗传毒性试验致癌试验依赖性试验制剂安全性试验伴随毒代动力学试验啮齿类非啮齿类非人灵长类小鼠中枢神经系统试验犬呼吸和心血管系统试验I段II段II段Ames染色体畸变微核大鼠两年和小鼠一年致癌溶血性、刺激性过敏性试验一、急性毒性试验急性毒性试验方法根据不同供试品选择合适的方法经典急性毒性试验最大耐受试验限量试验近似致死试验金字塔法上下移动法累计剂量法统计计算LD50或者观察急性毒性反应为临床提供参考或为进一步试验提供剂量设计依据急性毒性是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应。初步阐明药物的毒性作用。对重复给药毒性试验的剂量设计和某些药物临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量所致急性中毒相关的信息。常用的急毒试验方法半数致死量试验一般大小鼠，通过预试验找到Dm和Dn，然后在两者之间按照一定的剂距（0.5-0.9之间）设计一系列剂量组，每组10只动物，给药一次后观察动物的死亡情况，一般连续观察14d，最后用Bliss法统计出LD50。最大耐受量试验最大给药量（MFD）：指动物单次或24小时内多次（2～3次）给药所采用的最大给药剂量。最大耐受量（MTD）：是指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。对于低毒的药物一般采用以上两种方法，给予最大给药浓度，最大给药体积仍然不引起动物死亡。限度试验针对毒性较小的药物，OECD和FDA推荐的方法之一。其最大的特点是节省实验动物，是最多用5只动物进行的序列试验。试验剂量为2000mg/kg，特殊情况下也可使用5000mg/kg。近似致死量试验大动物比如犬和猴常用此法，剂量按照50%递增，设计多个剂量，每个剂量给予1只动物，间隔剂量给药，测出最低致死剂量和最高非致死剂量，然后用二者之间的剂量给一只动物。求出近似致死剂量范围。二、长期毒性试验1.目的①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③确定未观察到临床不良反应的剂量水平（NoObservedAdverseEffectLevel，NOAEL）；④推测第一次临床试验的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。2.动物选择常用大鼠、Beagle犬、猴；也用小鼠、小型猪、新西兰兔3.剂量组别设计一般为四组，供试品设高、中、低三个剂量组，外加溶剂对照组；复方制剂设单方对照组，手性药物设消旋体对照、改剂型或改给药途径药物设原制剂对照。高剂量要出现明显的毒性反应，低剂量最低等同于药效学起效剂量，必须是安全剂量，剂距可以根据药物情况灵活设计，一般为2-5倍。也可以不等比例。二、长期毒性试验4.动物数设定啮齿类动物（大鼠和小鼠）≤3个月长毒，每组至少30只动物，＞3个月长毒，每组至少40只。非啮齿类每组最少10只动物5.给药途径一般等同于临床用药途径，特殊情况下可以更改途径，但是必须尽可能暴露毒性的途径，而且要有药代的数据支持。如果肠溶制剂，大鼠长毒需要调节PH给药。6.给药周期啮齿类动物主要是2wk、4wk、6wk、13wk和26wk长毒，最常不超过26wk；大动物为2、4、6、13、26、39wk长毒，最常一般为39wk；同时停药恢复2wk-8wk。给药周期的选择，与拟用临床用药期限有关，如支持临床试验，可采用等同于临床用药期限，如支持上市，则一般为临床用药周期的三倍以上。动物每天给药一次，连续给药至结束。二、长期毒性试验结果观察二、长期毒性试验结果观察安全药理学（SafetyPharmacology）主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。根据需要进行追加和/或补充的安全药理学研究。补充的安全药理学研究（SupplementalSafetyPharmacologyStudies）：是评价药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织的研究。一般药理学的研究必须采用制剂进行！！中枢神经系统研究采用小鼠，可采用自主活动、协调运动和催眠试验；心血管系统和呼吸系统采用一般采用犬研究对呼吸、血压和心电的影响。三、一般药理学研究小鼠中枢神经系统试验犬安全药理—遥测技术生殖毒性试验四、生殖毒性研究胚胎-胎仔发育毒性试验（II段）生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段生殖）围产期毒性试验（III段）生殖毒性研究的目的观察受试物对哺乳动物生殖功能和发育过