急性肾损伤研究进展

急性肾损伤研究进展解放军总医院南楼临床部肾内科程庆砾急性肾损伤(AKI)是本次会议上一个非常重要的议题,共有16场大会演讲,30位作者大会发言,145篇壁报交流,所涉及的内容非常广泛,以下仅从一个临床医师的视角简要介绍部分所感兴趣的研究。AKI的诊断美国多家大学对AKI的多中心临床试验(PICARD研究)的数据进一步分析后发现,在危重患者发生AKI时,出现体液负荷过重是常见的临床现象。体液的正平衡通常对血肌酐水平有明显的影响,并可能会延迟AKI的诊断时机。学者们还对AKIN和RIFLE两个诊断标准进行了比较,结果发现,AKIN的诊断标准可以提早1天发现AKI。此外,在AKI的前3天,与采用校正过体液因素的Jelliffe公式相比较,MDRD公式明显高估了患者的肾小球滤过率(GFR)(约30%左右)。由于目前AKI的诊断标准均是采用血肌酐值的变化或是以血肌酐为基础的校正公式估算GFR的变化来判定的,因此,在危重患者或某些情况下,AKI诊断的敏感性和特异性均会受到明显的影响,故不少研究者仍热衷于寻找诊断AKI的敏感指标。有研究证实AKI是一种前炎症状态,尤其是脓毒症相关的AKI与炎症和内皮细胞的损伤密切相关,因此炎症和凝血异常的一些标志物[如白介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)、IL-10、纤溶酶原激活物(PAI)-1,D-二聚体等]可能是危重患者AKI早期诊断的指标。另一方面,研究还发现对炎症和凝血异常的治疗有益于AKI患者肾功能的恢复。日本东京大学的一项研究表明,在AKI患者中,尿中脂肪酸结合蛋白(L-FABP)的变化与估算的GFR差值的变化呈良好相关关系;尿L-FABP/血浆L-FABP比值在AKI24小时后达到高峰,一直可以持续到损伤后72小时。日本名古屋大学的研究表明,尿中的肝素结合生长因子(Midkine)是诊断缺血再灌注(I/R)AKI的敏感指标。他们前瞻性观察了583例患者,其中有32例为因腹主动脉瘤手术行大动脉钳夹的患者,结果发现与正常对照及其他慢性肾脏病(CKD)患者比较,发生AKI患者的尿液中Midkine水平增高近20倍。另外,也有不少研究显示,尿液中肝细胞生长因子、碳酸酐酶Ⅸ、IL-1β、IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、干扰素诱导蛋白(IP)-10、调节正常T细胞表达和分泌因子(RANTES)、转化生长因子α(TGF-α)和血管内皮生长因子(VEGF)等均可能是早期诊断AKI的指标,但更多的研究仍集中在中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、IL-18、肾损伤分子(KIM)-1等指标上。本次会议报告的较多小样本研究结果均提示这些早期诊断指标对于缺血/再灌注(I/R)、药物毒性、心脏手术后以及造影剂引起的AKI,具有重要的诊断价值,尤其是血、尿液中NGAL的变化更为敏感和特异。美国Biosite公司开发了一种快速测定NGAL的方法,仅需要一滴血或一滴尿液,在几分钟内即可报告NGAL值,目前正在进行临床试验。AKI的预防和治疗一项由德国主持的国际多中心临床试验观察了静脉输注碳酸氢钠(4mmol/kg)在心脏手术后前5天内预防AKI的效果。试验显示,与氯化钠比较,碳酸氢钠可以明显降低术后AKI的发生危险(OR0.43,P=0.043)。美国佛罗里达大学的研究发现,与安慰剂比较,在心脏手术前按0.01μg/(kg·min)的剂量连续5天给予利钠肽治疗,可以预防术后AKI的发生。荷兰的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验结果表明,采用碱性磷酸酶(首剂按67.5U/kg静脉推注,此后按132.5U/kg连续静脉点滴24小时)治疗重症脓毒症或脓毒症休克引起的AKI患者,可以明显降低患者的死亡率(27%对60%)以及需肾脏替代治疗(RRT)的患者比例(40%对80%)。韩国的一项研究发现促红细胞生成素(EPO)在庆大霉素引起的药物毒性AKI中也具有良好的预防和治疗作用。韩国的研究还发现高金雀花碱(一种具有雌激素样活性的物质),可以通过抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡的作用明显改善顺铂引发的AKI。国内四川、北京等不少单位报告了汶川地震中挤压综合征患者的救治经验。多数研究表明,对地震中挤压综合征患者进行早期的重症监护和RRT可以明显改善AKI患者的预后。然而,并不是所有类型的AKI都需要早期进行RRT。尽管从理论上而言,早期进行RRT可以尽早缓解尿毒症症状,但同时也增加了患者导管相关感染的机会、体外循环带来的危险,以及过度治疗的可能性。因此,对于ARF患者除伴有威胁生命的水、电解质和酸碱平衡严重紊乱者需要紧急透析治疗外,多数患者更为需要的是给予良好的营养支持、保持体液容量的平衡、纠正酸中毒,维持心血管系统的稳定以及抗感染和免疫调节等综合治疗。尽管如此,不少研究者仍不断地探索AKI新的治疗靶点,希冀给AKI寻找出更为特异的治疗方法。既往的研究表明骨形成蛋白(BMP)-7对肾小管上皮细胞(TEC)功能的维持和防止肾小管损伤具有重要作用,但BMP-7具有异位骨形成等严重的副作用,因此无法在临床上应用。哈佛大学和印第安那大学的研究者,设计了一种小分子物质THR-184,其可以诱导BMP信号,在体外可以抑制人TEC的凋亡和炎症,但没有异位骨形成等副作用,在I/RAKI和顺铂诱发的AKI的模型中均可以明显降低血肌酐、尿NGAL水平,改善肾脏病理变化和TEC凋亡的程度。以色列的一项研究发现在I/R所致的AKI时,远端肾单位上一种主要调节钾分泌的钾通道蛋白(ROMK)的表达明显减少,而另一种钙激活的钾通道蛋白(BK)α亚单位在肾脏皮质、髓质的表达则有所增加。与此同时,BKα亚单位在结肠上表达也明显增加。我们相信,这一研究的深入进行可能会诞生出一种新型的降血钾药物,这对临床AKI的治疗将会有重要的意义。英国的一项初步研究表明,在肝功能正常的AKI危重患者肾功能低下的时期,一些经过肝脏细胞色素氧化酶代谢的药物,如咪达唑仑等的体内代谢也明显降低,导致血药浓度明显增高。这一结果值得临床医师注意,因为在治疗AKI时,临床上通常更愿意选择经过肝脏代谢的药物以图安全,但实际上,如果疏于监测,也可能出现重大失误。AKI的预后华盛顿大学对美国退伍军人事务部数据库113272例患者资料的统计分析发现,2000-2005年期间,在美国退伍军人患者中,AKI已经成为慢性肾脏病(CKD)的首要病因之一。其中老年、黑人、男性和伴有糖尿病者是AKI发展至CKD4期的主要危险因素。耶鲁大学的一项研究表明,在AKI发生TEC坏死的早期,主要是M1巨噬细胞出现在间质中,而当TEC出现增殖时,则间质浸润的巨噬细胞以M2为主;另外的研究表明肾内的单核细胞和B淋巴细胞在AKI后第3天均达高峰,而在AKI后第28天时,损伤对侧肾内的B淋巴细胞浸润数明显增高,但单核细胞没有明显增高,这些研究结果似乎显示肾内免疫细胞表型的改变与TEC的损伤与修复有关,但本人推测AKI后肾脏内细胞免疫学的这些改变可能与AKI发展至CKD有关,值得进一步研究。美国另一项研究表明,AKI危重患者体液负荷量与体重的比值与患者的预后明显相关,即该比值越大,患者的死亡率越高。波士顿一家医院对241例不同病因和不同程度的AKI患者进行研究,结果发现HIF-α基因编码区的多态性与AKI的严重程度和死亡率显著相关。总之,本次会议关于AKI的内容非常广泛,尤其是不少AKI相关的基础研究结果由于篇幅限制在本文中并未涉及。不难看出,AKI目前已经成为肾脏病学的重要研究内容,尤其是在危重肾脏病学中占有举足轻重的位置。临床上,AKI患者病情复杂、危重,变化迅速,涉及的学科较多,治疗时机稍纵即逝,这对临床肾脏病专科医师是一个极大的挑战,如何应对这一挑战,也是国内肾脏病科医师所面临的重要问题。