妊娠期甲状腺疾病的诊断和治疗策略

妊娠期甲状腺疾病的诊断和治疗策略内分泌科妊娠期甲状腺功能改变•血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加•血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加•胎盘Ⅱ型、Ⅲ型脱碘酶活性增加•肾脏对碘清除率增加•母体对胎儿免疫耐受TBG对妊娠期TH水平的影响•TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达平台，维持到产后数周•TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍•血清TT4和TT3增加HCG对妊娠期TH水平的影响HaradaA,JClinEndocrirolMetab,1979•妊娠时血清hCG的浓度在受孕后的第一周就开始增加,在3个月内达到高峰,然后下降,所以这种变化主要影响妊娠的1-3个月(孕早期)•hCG是TSH受体的弱激动剂，可导致垂体—甲状腺轴的抑制脱碘酶•妊娠时胎盘Ⅱ型、Ⅲ型脱碘酶活性增加•前者可使T4转化成T3，而后者可使T4转化成无生物活性的反T3妊娠期甲状腺功能MandelSJ,Thyroid.2005,15:44-53.•TBG浓度从孕6-10周开始增加,在孕20-24周达到平台,并持续妊娠的全过程•由于TBG浓度的增加,血清总T4(TT4)、总T3(TT3)的浓度增加•妊娠期母体血清TSH水平在妊娠早期最低,妊娠中期以后逐渐回升•妊娠期FT4高峰出现在8-12周,较基值增加10%-15%,然后下降,20周回到非妊娠水平妊娠与甲状腺功能减退症妊娠期临床甲减诊断：•本地区或本医院建立参考值•2011年ATA推荐：TSH:T1期0.1-2.5mIU/L，T2期0.2-3.0mIU/L，T3期0.3-3.0mIU/L•甲减诊断：血清TSH大于妊娠期参考值上限（97.5th），血清FT4小于妊娠期参考值下限（2.5th）•如果血清TSH大于10mIU/L，无论FT4是否降低，按照临床甲减处理妊娠期甲减危害•妊娠期甲减与妊娠高血压、胎盘剥离、自发性流产、胎儿窘迫、早产以及低体重儿的发生有关。•临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大，亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一StephenH.Thyroid2005,15(1):60-71.妊娠期甲减危害•胎儿的甲状腺自妊娠约17天开始发育，10-13W胎儿甲状腺开始具有浓集碘的功能，18-20W下丘脑-垂体-甲状腺轴系统形成，功能独立•妊娠期甲减可以导致胎儿甲状腺素下降，造成大脑皮质中管语言、听觉和智力的部分不能分化和发育；婴儿出生后生长缓慢，反应迟钝，面容愚笨的呆小症•保证胎儿第一个脑快速发育期，即妊娠4-6个月内的甲状腺激素足量供应•必须在妊娠4个月前启动，启动的时间越早越好，最好妊娠开始即达到血清TSH2.5mIU/L的标准妊娠期临床甲减治疗目标：•T1期0.1-2.5mIU/L，T2期0.2-3.0mIU/L，T3期0.3-3.0mIU/L•如果妊娠前已经确诊的甲减，调整L-T4，使TSH2.5mIU/L，才能怀孕妊娠期临床甲减治疗：•妊娠妇女一旦确诊甲减，应及时、足量补充L-T4•L-T4起始剂量50-100ug/d，根据耐受情况增加剂量•接受L-T4治疗的甲减病人一旦妊娠试验阳性,即应自行增加L-T425%-30%（由1次/日剂量增至每周9个剂量≈增加29%)•妊娠期间，L-T4剂量增加根据病因不同而不同，AITD一般增加35％-45％，甲状腺破坏一般增加70％-75％治疗监测：•妊娠期间，建议甲减患者每6-8周测定一次TSH，如果调整剂量，每4-6周测定一次TSH。妊娠期亚临床甲减诊断：血清TSH大于妊娠期参考值上限，血清FT4在正常范围内治疗：•TPO抗体阳性，予以L-T4治疗•TPO抗体阴性，可以不予以L-T4治疗•L-T4起始剂量根据TSH升高程度选择：TSH妊娠特异参考值上限，L-T4起始50ug/d；TSH8.0，L-T4起始75ug/d；TSH10.0，L-T4起始100ug/d，根据TSH治疗目标调整剂量治疗方法、目标、监测同临床甲减单纯性低甲状腺素血症诊断：•血清TSH水平正常，FT4低于参考值范围的第5或者第10个百分位点。•甲状腺自身抗体阴性治疗：单纯性低甲状腺素血症增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害证据不足，不常规推荐L-T4治疗。甲状腺自身抗体甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性•妊娠前半期，血清TSH应该每4-6周检测一次，妊娠26-32周应至少检测一次；•如果发现TSH超过妊娠特异的参考范围，L-T4治疗。•TPO-Ab阳性增加流产、早产等妊娠并发症的风险，不推荐也不反对给予治疗妊娠与甲状腺毒症病因主要包括两种类型•妊娠甲亢综合症（SGH），与hCG浓度增高有关•妊娠前和新发Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关SGH是妊娠早期甲状腺毒症最常见的原因诊断与鉴别诊断疑诊甲状腺毒症：体重不随妊娠月数而相应增加，或四肢近端肌肉消瘦，或休息时心率在100次/分确诊甲状腺毒症：血TSH0.1mIU/L，FT4大于妊娠特异参考值上限鉴别甲状腺毒症原因：•SGH：一过性，对症治疗•妊娠Graves病：是妊娠前5个月甲亢症状加重,后5个月症状减轻,分娩后再次加重妊娠甲亢综合症•在妊娠前期发生（8-10周），与妊娠剧吐相关，由于HCG产生过多•血清FT4、TT4升高，TSH降低•TRAb、TPOAb阴性•一般14-18周甲状腺激素恢复正常•伴剧烈恶心、呕吐，体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症治疗•对症治疗为主，纠正脱水、维持水电解质平衡•不主张ATD治疗妊娠期甲亢的治疗抗甲状腺药物治疗首选手术治疗合适时机放射性131碘治疗禁忌手术适应证及时机手术适应症•对抗甲亢药过敏•抗甲亢药治疗效果不佳，不能规律服药•甲状腺肿显著，需要大剂量ATD•心理负担重，过度担心药物副作用手术时机：妊娠4-6个月较合适妊娠期ATD的比较丙硫氧嘧啶甲巯咪唑胎盘通过率低较高先天畸形发生率3%2.7%胚胎发育不良先天性皮肤缺损、气管-食管瘘等发热、皮疹1-5%1-5%（剂量相关）粒细胞缺乏0.2-0.5%0.2-0.5%（无明显剂量相关）（剂量相关）肝脏毒性肝炎（急性肝衰竭）胆汁淤积（几乎不导致死亡）血管炎ANCA+非常罕见药物选择T1期T2、T3期妊娠期ATD的应用•剂量PTU50-300mg/d或MMI5-15mg/d•TSH水平不能作为甲亢治疗时的监测指标•控制目标：FT4接近或轻度高于正常值参考的上限•治疗初期每2-4周查甲功，达到目标值后每4-6周检测甲功•妊娠中后期减少ATD剂量，T3期有20-30%可以停用ATD•如高水平TRAB，ATD应该持续用到分娩ATD与其他药物的联合使用ATD与L-T4联合使用•合并L-T4后，ATD控制甲亢的剂量需要增加，易造成胎儿甲减•妊娠期甲亢不建议合并使用L-T4β受体阻断剂的应用•普奈洛尔（心得安）与自发性流产有关，患病率为24.4%•可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、低血压等并发症•应慎重使用Graves患者孕前治疗•甲状腺手术或131I治疗后6个月方可怀孕，需要L-T4替代治疗，控制TSH0.3-2.5mIU/L•计划怀孕前停用MMI，改为PTU，T1期优先选择PTU，T2-T3期选择MMI•甲状腺功能控制正常后考虑怀孕TRAb•既往有Graves病史和患有Graves病患者，妊娠24-28周检测TRAb•如TRAb正常值3倍，需要对胎儿进行密切随访•从T2期开始监测胎心、胎儿甲状腺体积激素及抗体胎盘通过率TRH++++TSH-T3-T4+ATD+++TRAb+++ATD与哺乳KampmannJP.Lancet.1980.1:736-38•哺乳期间适当服用ATD是安全的•哺乳期使用MMI首选，剂量20-30mg/d是安全剂量•PTU二线药物，300mg/d是安全剂量•哺乳后服ATD，间隔3-4小时再行下一次哺乳产后甲状腺炎诊断：•产后1年内发病•甲状腺毒症期、甲减期和恢复期•妊娠TPOAb阳性者发生PPT危险性是TPOAb阴性妇女的20倍治疗：•甲状腺毒症期：不予以ATD治疗，β受体阻断剂减轻症状•甲减期：L-T4治疗谢谢