川崎病诊治新进展

.川崎病诊治新进展.概述川崎病（KawasakiDisease,KD）是一种病因不明，以急性发热、皮肤粘膜病损和淋巴结肿大为临床表现的全身性血管炎综合征。.该病于1967年由日本的DrTomisacuKawasaki(川崎富作医生)用日文首先报道(1974年用英文首次报告了50个病例)，因此国际上称之为川崎病。概述KawasakiTetal.Febrileoculo-oro-cutaneo-acrodesquamatoussyndromewithorwithoutacutenonsuppurativecervicallymphadenitisininfancyandchildren.(JpnJAllergol1967;16:178).自首次报告30余年来世界各地均有报道，目前已是5岁以下幼儿常见的发热性疾病之一。由于其最危险病变发生在心脏，现已逐渐取代风湿热成为儿童获得性心脏病中最常见的疾病。概述.流行病学KD发病率存在明显的地区差别和种族差异。新近资料显示，以5岁以下儿童为统计对象，KD在不同国家和地区的发病率从高到低排列依次为：日本、韩国、中国台湾地区和中国香港地区，中国大陆和欧美国家缺少全国性的调查网络，不同地区发病情况不尽相同。但几乎所有报道均显示KD发病率呈逐年上升趋势。.日本(2007)：184.6/100,100韩国(2000-04):73.7-95.5/100,100台湾:69/100,100香港(2007):53/100,100上海(2002):16.2-36.8/100,000北京(2000-04):40.9-55.1/100,000美国(白人):9.1/100,100重庆:?流行病学：各国家地区发病率情况.病因及发病机制1.目前并不清楚2.可能与以下一些因素相关:a.感染:各种病原体（如细菌、病毒、支原体、真菌等）均可能引起，但缺乏直接证据证明。b.免疫激活及细胞因子:介导免疫反应或自身免疫反应，引起细胞因子分泌增加，血管内皮细胞激活，血管内皮功能障碍和细胞间质基质金属蛋白酶(MMPs)表达异常等，造成血管壁损伤。c.遗传学背景：存在易感人群。因为KD在亚裔人群发病率显著高于白种人群;家族发病率1%，双胎发病率13%。.临床表现•急性起病•好发于婴幼儿，5岁患儿占85%以上•男孩多见（男:女约2-3:1）•临床表现比较复杂，病情轻重相差很大.•发热•眼结膜炎•口腔黏膜病变•四肢变化•多形性皮疹•颈部淋巴结肿大临床表现.•100%患者•39℃•热程10-14天.至少5天•少数病人≥3周或10天•可有体温退后1-2天复升,或3次反复.临床表现（一）发热.•89-100%患者,急性期发热后24-48小时之内出现，球结膜充血重于睑结膜充血。•无水肿及分泌物。•1-2周消退，自限性。临床表现（二）眼结膜炎..•发病后24-48小时出现•持续9-12天•与眼充血时间相近•草莓舌•口唇黏膜及皮肤交界处皲裂临床表现（三）口腔黏膜病变..•急性期：手足末梢出现红斑，硬肿•恢复期：指趾端脱屑临床表现（四）四肢变化.急性期：手足末梢出现红斑，硬肿.恢复期：指趾端脱屑.•发热后数天,于手足硬肿周期出现•多形性红色皮疹:播散性红斑、丘疹、斑丘疹、偶有小脓疱；可相似于荨麻疹、多形性红斑和猩红热。•全身性分布•持续5-7天•卡介苗接种处红斑硬结临床表现（五）多形性皮疹.多形性红色皮疹.卡介苗接种处红斑硬结.•70%病人发生，发病后1-2天出现持续约10天•颈淋巴结肿大1.5cm以上•多单侧发生•非化脓性，触痛不明显•偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为“腮腺炎”临床表现（六）颈部淋巴结肿大.•消化系统:1/3-1/4急性期•泌尿系统:1/3急性期•骨骼肌肉系统:1/3急性期及亚急性期•中枢神经系统:15%急性期•心血管系统：1/2急性期及亚急性期其他临床表现－多器官侵犯.•腹痛、腹泻，偶有恶心•肝细胞侵犯：10-20%•轻度黄疸及转氨酶升高•胆囊肿痛：10%其他临床表现（一）消化系统.•蛋白尿•非特异性尿道炎•无菌性脓尿其他临床表现（二）泌尿系统.关节炎、关节疼痛，多大关节受累其他临床表现（三）骨骼肌肉系统（四）中枢神经系统无菌性脑膜炎，主要通过脑脊液诊断.•心肌炎：50％（心脏炎不严重，不易发现）•心包炎：30％•冠状动脉瘤：15－20％•心肌梗死：极为少见其他临床表现（五）心血管系统（决定该病病死率的主要原因）.实验室检查•白细胞增高，以中性为主•ESR&CRP升高•贫血，血小板升高•低钠血症•低白蛋白血症•转氨酶升高（一）血液相关检查.窦性心动过速、非特异性ST-T改变、QRS低电压、PR/QT延长、心肌缺血，心律失常实验室检查（二）心电图.常常不具特异性；急性期有一过性心脏扩大。（发生率约为20%）实验室检查（三）X光.实验室检查（四）CT扫描.实验室检查（五）动脉造影.冠状动脉病变超声诊断标准：•冠状动脉内膜回声增强•冠状动脉扩张•冠状动脉瘤（少见）实验室检查（六）二维超声心动图/彩色多普勒（重点）.冠状动脉扩张（日本卫生部）：•5岁以下儿童，冠脉内径3mm；5岁以上儿童，冠脉内径4mm•任一节段冠脉内径为邻近节段的1.5倍以上•冠脉内腔出现明显不规则.冠状动脉扩张（美国心脏病学会）：有文献表明，儿童体表面积与冠脉内径高度正相关，用体表面积对冠脉内径测值进行校正后，评价冠脉扩张更可靠。美国心脏病学会建议采用Zorzi建立的方法，将同一体表面积冠脉测值超过均数的标准差定为z值，即超过一个标准差z值为1，任何年龄z值≥2．5则视为冠脉扩张。.AdaptedFrom:Snider,Serwer,Ritter.EchocardiographyinPediatricHeartDisease.冠脉管壁回声增强及扩张.冠状动脉瘤：•小动脉瘤或扩张：局部冠脉扩张内径≤4mm。•中等动脉瘤：冠脉管腔内径4mm且≤8mm，≥5岁发病的儿童，冠脉管腔内径介于正常冠脉内径的1.5－4倍。•巨大冠脉瘤：冠脉管腔内径8mm，≥5岁的儿童，管腔内径正常冠脉内径的4倍。.冠状动脉瘤.KD并发冠脉损害的高危评分指标：a.血钠≤133mmol／L(2分)；b.AST≥100IU／L(2分)；c.血中性粒细胞分类≥80％(2分)；d.IVIG开始治疗时间在病程4d内(2分)e.CRP≥100mg／L(1分)；f.血小板计数≤300×10／L(1分)；g.年龄≤1岁(1分)。总积分为11，如果综合评估积分在7分以上，则为KD并发冠脉损害的高危人群。KobayashiT，etal．Predictionofintravenousimmunoglobulinunresponsivenessinpatientswithkawasakidisease．Circulation2006，113：2606-2612.注：6个主症状中，含发热在内的5条即可确诊;或具四个主症状但超声心动图或心血管造影显示冠状动脉病变者也可诊断KD。•发热5天以上•结膜充血•口腔黏膜变化•四肢变化•多形性皮疹•颈部淋巴结肿大诊断标准（日本2002年修订的第5版诊断标准）.诊断标准的基本临床表现并非特异，因此需除外类似表现的其他疾病：病毒感染(麻疹、腺病毒、肠道病毒、EB病毒)；猩红热；葡萄球菌烫伤样皮肤综合征；中毒休克综合征；细菌性淋巴结炎；药物过敏反应；Stevens—Jonhson综合征；幼年性类风湿性关节炎；钩端螺旋体病；汞过敏反应(红皮水肿性多神经病)。.不完全川崎病的诊断该类患儿的临床特征少于典型KD患儿，并非患儿表现不典型，所以应用“不完全(incomplete)”KD比“不典型(atypical)”KD更为确切。FreemanAF．IssuesinthediagnosisofKawasakidisease．ProgPediatrCardiol。2OO4．19：123．128．发生率：不完全川崎病约占总病例的10%。注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好。.患儿具有发热≥5d，但是在其他5项临床特征中仅具有2项或3项，都应该考虑不全性川崎病。不完全KD的症状出现频度分别为发热75％，结膜变化75％，四肢末端改变70％，口唇变化65％，皮疹50％，颈部淋巴结肿胀出现频度较低35％。因此不完全KD中，以发热及恢复期肢端膜状脱屑多见，而颈部淋巴结肿胀少见。不完全川崎病的诊断.不完全KD疑似患儿评估诊断步骤及评估（2004年美国心脏病学）；黄敏等，实用儿科临床杂志第23卷第1期（2008年1月），中文版不完全川崎病的诊断.发热5天以上，另有2-3条主征评价患者临床特征符合KD不符合KDKD可能性小继续发热评价实验室检查结果CRP＜3.0mg/dl和ESR＜40mm/hrCRP≥3.0mg/dl和ESR≥40mm/hr逐日随访继续发热2天发热消退未出现蜕皮典型蜕皮不必随访超声检查实验室辅助指标符合＜3条实验室辅助指标符合≥3条超声检查IVIG治疗并做超声超声（－）超声（＋）IVIG治疗持续发热发热消退重复超声请专家会诊KD可能性小.治疗•尽管对某些治疗原理仍不十分清楚，但临床试验已经建立有效治疗方法。•急性期治疗目的:控制全身非特异性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成及血栓阻塞。.一、水杨酸类急性期使用较大剂量阿司匹林:30-50mg/kg/天，分3次口服（日本）50-100mg/kg/天，分4次口服（美国心脏学会）热退后36-48小时使用小剂量阿司匹林(3-5mg/kg/天)如冠脉正常则使用6-8周；如有冠脉损害者需服至冠状动脉内径恢复在3mm以下。30-50mg/kg/天，分2-3次口服，热退后3天逐渐减量，约两周减量至3-5mg/kg，维持6-8周。（儿科学6版）治疗.二、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗.阿司匹林IVIG(n＝45)(n＝40)冠脉扩张(心脏超声)1mo19(42％)6(15％)1-2mo14(31％)3(7.5％)(冠脉造影)1-2mo11(24％)1(2.5％)（FurushoKetal.HighdoseintravenousgammaglobulinforKawasakidisease.Lancet1984;Nov:1055-1058）治疗－静脉注射免疫球蛋白（IVIG）报道一.•阿司匹林＋IVIG治疗组（n＝84）：阿司匹林口服100mg/kg/天×14天＋IVIG400mg/kg/天×4天•阿司匹林组（n＝84）：阿司匹林口服100mg/kg/天×14天(NewburgerJWetal.ThetreatmentofKawasakisyndromewithintravenousgammaglobulin.NEnglJMed1986;315:341-7)治疗－静脉注射免疫球蛋白（IVIG）报道二.051015202502周7周阿司匹林阿司匹林＋IVIG（发生冠脉病变的百分率）.•阿司匹林+IVIG400mg/kg/天×4天(N=276)•阿司匹林+IVIG2g/kg×1次(N=273)结果显示：单次大剂量静脉丙球疗效较常规的四次小剂量疗法效果更好，并且同样安全（NewburgerJW.AsingleintravenousinfusionofgammaglobulinascomparedwithfourinfusionsinthetreatmentofacuteKawasakisyndrome.NEnglJMed1991;324;1633-9)治疗－静脉注射免疫球蛋白（IVIG）报道三.IVIG治疗时机：•目前推荐治疗时机为发病后10天内•治疗于病程5天内者，可能需要再次IVIG•如果KD早期没有得到及时诊断，在发病后的10d仍可考虑应用IVIG.静脉丙球抵抗定义：首次使用静脉丙球36小时后病人持续发热(38℃)发生率：约为10-20%原因：基因多态性；川崎综合征，可能和川崎病有区别；执行IVIG的差异.静脉丙球抵抗的治疗单次或重复IVIG大剂量IVIG并加用甲泼尼龙环磷酰胺甲氨喋呤环孢霉