糖尿病的发病机理

糖尿病发病机理摘要糖尿病定义糖尿病特征糖尿病分类糖尿病发病机理胰岛素胰高血糖素糖尿病(DiabetesMellitus,DM)是目前病因和发病机理尚未完全认识的常见的内分泌代谢疾病。由于胰岛素分泌不足或作用缺陷所引起的以慢性高血糖为主,合并脂肪和蛋白质代谢紊乱为特征的综合征。主要症状为多食、多饮、多尿、烦渴、善饥、消瘦和疲乏无力等,甚至伴有糖尿病酮症酸中毒。随着糖尿病病程的延长,易并发心、脑、肾、视网膜及神经系统的慢性进行病变。世界卫生组织(WHO)于1999年将糖尿病分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、其他特殊糖尿病及妊娠糖尿病4个部分。糖尿病是在遗传易感性基因因子的基础上,由于饮食、营养、免疫反应和病毒感染等因素作用下而发病,目前其病因尚不完全清楚。通常认为遗传因素和环境因素以及二者之间的相互作用是发生糖尿病的主要因素。1Ⅰ型糖尿病的病因与发病机理111遗传因素对糖尿病病因的遗传因素研究表明:糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性。Ⅰ型糖尿病的病因不明,其中遗传因素的作用是肯定的,但遗传的不是糖尿病本身,而是糖尿病的易感性,且在外界因素和体内环境的共同作用下,糖尿病才会诱发出来。与Ⅰ型糖尿病发病有关的是人类白细胞抗原(HLA)基因,HLA基因位于人类第6号染色体断臂上,共有HLA2A、B、C、D(DR、DQ、DP)6个基因位点HLA2A、B、C为Ⅰ类抗原,正常时Ⅰ类抗原基因可在所用有核细胞表面(包括胰岛素β细胞表面)表达,参与细胞介导免疫。HLA2D系列为Ⅱ类抗原,正常时只在B淋巴细胞、激活的T淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞表面表达,胰岛β细胞表面表达与自身免疫发病有关。研究表明[1]Ⅰ型糖尿病与DQB257位氨基酸是否为门冬氨酸以及DQA252是否为精氨酸有关,80%～90%的Ⅰ型糖尿病患者中DQA252位精氨酸(Arg+)和DQB257位非门冬氨酸(ASP2)有肯定的致病易感作用,DQA2DQBS/S2S基因型(即DQB252Arg+纯合子和DQB257ASP2纯合子)患病相对风险最高,但有地理上和种族间差异。Acton[2]等对亚拉巴马的非裔美国妇女的研究显示HLA2B41,DR的升高是Ⅰ糖尿病的独立危险因素。112病毒感染流行病学及实验研究证明,与Ⅰ型糖尿病发病有关的病毒有风疹病毒、巨细胞病毒、腮腺炎病毒、腺病毒及脑、心肌病毒等。病毒引起1型糖尿病患者的发病有以下4种方式:①病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入β细胞,直接侵袭胰岛β胞,胰岛β细胞急性坏死,大量破坏,继之溶解,导致胰岛素分泌缺乏。②病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入胰岛β细胞,不立即发病,而长期滞留,使细胞生长速度减慢,寿命缩短,胰岛β细胞数量逐渐减少,胰岛素分泌缺乏。③病毒经过胰岛β细胞膜上的病毒受体进入细胞后,病毒感染HLA抗原易感基因2自身免疫及细胞因子,使胰岛β细胞中胰岛素基因发生突变,合成异常胰岛素。④病毒感染后引起胰岛β细胞自身免疫性破坏。113化学物质对胰岛β细胞有毒性的药物和化学物质有四氧嘧啶、链脲佐菌素(STZ)戊双咪、苯丙噻二嗪、噻唑利尿酮以及吡啶甲硝苯脲等均可损伤胰岛β细胞,抑制胰岛素的合成与分泌。2Ⅱ型糖尿病的病因与发病机制211遗传因素Ⅱ型糖尿病的遗传方式与Ⅰ型糖尿病遗传不同,不存在特殊的HLA单型的优势,而具有很明显的家族性。一般认为糖尿病Ⅱ型属于染色体多基因隐性遗传,具有基础胰岛素分泌和基础胰岛素敏感性的异常,但目前对糖尿病Ⅱ型与胰岛素基因、胰岛素受体基因的相关研究尚未发现肯定的联系。裘卫仙[3]等用分子生物学的实验方法对Ⅱ型糖尿病患者的INS基因进行检测,发现患者的INS基因和正常人及其它患者相比有改变,提示胰岛素基因改变可能是Ⅱ型糖尿病的原因之一。212肥胖和饮食生活方式肥胖是Ⅱ型糖尿病的最重要的诱发因素之一,40岁以上发病的Ⅱ型糖尿病约2/3患者于发病前体重超重10%,女性更为显著。Ponlirolid等[4]分析了760例肥胖患者,发现在肥胖出现的前10年中,Ⅱ型糖尿病的发生率少于高血压和高脂血症,以后则逐年增加,30年后明显高于高血压和高脂血症,从而证明肥胖的持续时间是Ⅱ型糖尿病的危险因素。肥胖者发生糖尿病主要由于:胰岛素调节外周组织对葡萄糖的利用率明显降低达50%,周围组织对葡萄糖的氧化、利用障碍;肝糖生成的抑制作用降低,游离脂肪酸升高,血脂异常;各时相中的血浆胰岛素水平和胰岛素释放面积均显著高于正常,胰岛素原和前胰岛素原含量较正常人高,伴高胰岛素血症;胰岛素与其受体的亲和力降低;胰岛β细胞功能不足,β细胞功能严重缺陷,引发Ⅱ型糖尿病。13胰岛素抵抗(IR)DM的发病除了与遗传因素有关外,更主要的是与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗是指对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生抵抗,而继发的代偿性胰岛素分泌增多,对机体可产生一系列不良影响和多种病理生理改变,成为一些疾病的共同发病基础。现代的胰岛素抵抗概念则泛指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低[5]。胰岛素抵抗的发生是由许多原发的、基因的因素和继发的、环境的因素综合参与的结果[6],从性质上可为环境因素和遗传因素,从部位上可为肝和外周组织(肌肉、脂肪等)抵抗;从环节上可分为受体外抵抗(称为胰岛素敏感性群体)或受体抵抗(称为胰岛素反应性群体)。具体发、病机理有:摄食过多和体力活动过少及肥胖、胰岛素受体异常、胰岛素受体基因改变、胰岛素受体抗体、胰岛素受体后环节障碍、胰岛素反向调节激素水平升高等。Ⅱ型糖尿病的发展过程一般分为三个阶段。第一阶是正常血糖期,已存在胰岛素抵抗,β细胞功能尚正常,代性分泌胰岛素增多。有研究显示[728],IR出现在β细胞分缺陷之前,也就是说,患者一般是在IR持续相当一段时间才会出现糖尿病;第二阶段是糖耐量减低期,β细胞功能始衰退,胰岛素分泌开始减少,可出现小血管和大血管合症;第三阶段是显性糖尿病期,胰岛素分泌的进一步减少胰岛素抵抗可从胰岛素合成、细胞表面胰岛素受体表达到岛素最终生理效应实现的一系列过程中均可发生异常。参考文献[1]McCanceDR,HamsonRL,CharlesMA,etal.Comparisonoftestforglycatedhemoglobinandfastingandtwohourp1asmaglucoseconcentrationasdiagmticmethodsfordiabetes.BMJ,1994.308(9·):13232-1326.[2]ActonRI,RosemanIM,Bell,etal.Geneswithinthemajorhisto2compati2bilitvcomplexpredictNIDDMinAfricanAmericanwomeninAlabama.DiabetesCare,1994,17:1491.[3]裘卫仙,尹宛洛,马灵筠,等.非胰胰岛素素依赖型糖尿病家族遗传性与胰岛素基因的实验探讨.医师进修杂志,1998,21(9):4802481.4]PonlirolidAE,GalfiL.Durationofobesityisariskfactorfornon2insulin2dependentdiabetesmellitus,notforarterialhypertensionorforhyperlipidaemia.ActaDiabetol,1998,35(3):30[5]廖二元,超楚生.内分泌学.人民卫生出版社,2001:1443.[6]HinoY,OgawaW,KasugaM.Insulinsignalingsystemandmecha2nismofinsulinresistance.NipponRinsho,2000,58(2):2972303.[7]BergmanRN.Towrdphysiologicalunderstandingofglucosetoler2ance:Minimalmodleapproach.Diabetes,1989,38:1512.[8]潘长玉,尹士男.胰岛素抵抗22型糖尿病发病机制的重要因素.中华内分泌代谢杂志,2000,16(1):56.