卤素置换反应

1.6其它官能团化合物的卤置换反应•卤化物的卤素交换反应•磺酸酯的卤置换反应see•芳香重氮盐化合物的卤置换反应see卤化物的卤素交换反应的定义•定义:有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反应,称为Finkelstein卤素交换反应,在合成上常常利用来制备某些直接用卤化方法难以得到的碘代烃和氟代烃.RX+X'RX'+X(X=Cl,Br,X'=I,F,)I-可以取代Cl-、Br-;F-也可以取代Cl-、Br-；这到底是逆原子量顺序，还是顺原子量顺序呢？卤化物的卤素交换反应机理•反应机理:大多属于SN2机理RX+X'RX'+X(X=Cl,Br,X'=I,F,)亲核试剂离去基团卤化物的卤素交换反应——亲核试剂的亲核能力•亲核试剂的亲核能力–在质子溶剂中,I-的亲核能力最大;–在非质子溶剂中,F-的亲核能力最大.RX+X'RX'+X(X=Cl,Br,X'=F)非质子溶剂RX+X'RX'+X(X=Cl,Br,X'=I)质子溶剂溶剂的分类•属于质子极性溶剂的有:水、甲酸、甲醇、乙醇、正丁醇、乙二醇及其单甲醚和单乙醚等；•属于质子非极性溶剂的有：乙酸、戊醇、乙二醇单丁醚等；•属于非质子极性溶剂的有：二甲基亚砜、环丁砜、乙腈、DMF、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮、乙酐、丙酮等；•属于非质子非极性溶剂的有：烃类、卤代烃、醚类、酯类、吡啶、二硫化碳等；一些极性非质子溶剂•N-甲基吡咯烷酮•环丁砜在质子溶剂中亲核试剂的亲核性•卤代烷不溶于水，而亲核试剂往往是无机盐，无机盐溶于水而不溶或几乎不溶于非极性有机溶剂中，要使亲核取代反应在溶液中进行，常用醇或其他溶液如丙酮中加水，使两者都能溶解。•在醇和水这样的质子溶剂中，亲核试剂与溶剂之间可以形成氢键，即能发生溶剂化作用（溶剂与分子或离子通过静电作用）。带相同电荷的原子，体积小的亲核试剂，形成氢键的能力强，溶剂化作用大，这样，削弱了亲核试剂与中心碳原子之间的作用，其亲核性受到溶剂的抑制最为显著，而象I-这样体积较大的试剂，被溶剂化较小，故表现出强的亲核性能。在质子溶剂中亲核试剂的亲核性Br亲核性：I-Br-Cl-在非质子溶剂中亲核试剂的亲核性顺序•在非质子溶剂（DMSO,DMF)中,亲核性为：F-Cl-Br-I-.这是因为非质子溶剂分子的负电荷裸露在外，正电荷被掩蔽，它易溶剂化正离子，而不易溶剂化亲核试剂负离子。这样的负离子是“赤裸裸”的，有较大的亲核性。亲核性即亲核试剂与碳原子结合的能力。F-与碳为同周期，轨道大小相近、重叠好，F-C键能大，故在非质子溶剂中F-的亲核性最大。卤化物的卤素交换反应—溶剂对反应历程SN1的影响•过渡态的极性大于反应物，因此，极性大的溶剂对过渡态溶剂化的力量也大于反应物，这样溶剂化释放的能量也大，所以离解就能很快地进行。增加溶剂的极性能够加速卤代烷的离解，对SN1历程有利。卤化物的卤素交换反应—溶剂对反应历程SN2的影响•亲核试剂电荷比较集中，而过渡态的电荷比较分散，也就是过渡态的极性不及亲核试剂，因此，增加溶剂的极性，反而使极性大的亲核试剂溶剂化，而对SN2过渡态的形成不利。因此，在SN2历程中增加溶剂的极性一般对反应不利。极性小的溶剂对SN2有利。卤化物的卤素交换反应—溶剂对反应历程的影响的一般规律1•一般来说，–在极性不太弱的溶剂（如含水乙醇）中，叔卤代烃的取代反应是按SN1历程进行。–在极性不太强的溶剂（乙醇）中，伯卤代烃的取代反应是按SN2进行。–仲卤代烃的取代反应则按两种历程进行,通常是以SN2为主。卤化物的卤素交换反应—溶剂对反应历程的影响的一般规律2•改变溶剂的极性和溶剂化的能力，常可改变反应历程。–在极性很大的溶剂（甲酸）中，伯卤代烷也按SN1。–在极性小的非质子性溶剂中（无水丙酮，介电常数21）中，叔卤代烃也可按SN2进行。（徐积功《有机化学》P166）–如：C6H5CH2Cl水解的反应，在水中按SN1历程，在极性较小的丙酮中则按SN2历程进行。卤化物的卤素交换反应——溶剂的选择•DMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳、丁酮，它们均为非质子溶剂。•溶剂的选择要有利于无机卤化物在其中的溶解度大，但生成的无机卤化物的溶解度小或几乎不溶，这样可使卤素－卤素置换反应完全。NaI/acetoneRCl/RBrRI+NaCl(NaBr)NaF、NaCl、NaBr、NaI在丙酮中的溶解度（g/100g）分别为1.010-4,3.010-5,0.008,26;卤化物的卤素交换反应—卤代烃的活性顺序•由于大多数为SN2，亲核试剂是从离去基团的背面进攻碳原子的，烷基的结构如能对亲核试剂的接近起阻碍作用，反应速度就会慢。所以活性顺序为：–伯卤烷仲卤烷叔卤烷。•而对于SN1机理的取代，活性顺序则相反：–叔卤烷仲卤烷伯卤烷。因为决定SN1反应速度的一步是正碳离子的形成，正碳离子越稳定，越活跃。碘化物(MI)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换•碘化物与氯（溴）代烃的交换–碘代烃很活泼，常作为药物合成的中间体，某些碘化物本身就是药物，但碘代烃往往难于通过加成、取代等反应获得，所以通过卤素交换反应是制备碘代烃类化合物的重要途径。–常用的无机碘化物有：碘化钠、碘化钾–催化剂：Lewis酸及某些金属催化剂。碘化物(MI)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换实例ClNO2NO2INO2NO2NaI/DMF,15min[142](70%)相转移催化在芳香氟化反应中的应用碘化物(MI)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换实例HBr/FeBr3CH2Cl2,25C[143a,b]PhBrPhIKI/CuI/HMPT120C,10h[143c](85%)ClBr(99%)HBr/FeBr3CH2Cl2,25C[143a,b]PhBrPhIKI/CuI/HMPT120C,10h[143c](85%)ClBr(99%)路易斯酸催化亚铜盐催化卤代烯烃分为三类：1.卤素原子与双键间隔两个以上碳原子，与卤烷中的卤原子活性相同。2.卤素原子与烯丙位相连，活泼，很容易发生亲核取代；3.卤素原子与双键碳原子相连，形成p-共轭体系,很不活泼，需要一些过渡金属催化剂。用镍或含结晶水的二溴化镍与锌粉的混合物可催化溴/碘和氯/碘交换反应，由此可以制备某些用其它方法难以得到的碘代烷。MeBrMeI1)KI/Ni/DMF/150℃,24h2)3%HCl[144](86%)ClINiBr23H2O/Zn粉NaI/DMF/150℃[145]碘化物(MI)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换实例氟化物(MF)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换•虽然氟化物一般不作为药物合成的中间体，但是一些氟化物具有特殊的生理活性，近年来含氟药物发展很快，通过卤素交换反应是制备有机氟化物的重要途径。•常用的氟化剂：–有氟化钾、三氟化锑、五氟化锑、氟化银等，其中氟化钾和氟化锑应用最广。see–三氟化锑、五氟化锑均能选择性地作用于同一碳原子上的多卤原子，而不与单卤原子发生交换.利用这一性质，常可将脂肪链或芳环上的三卤甲基有效地转化成三氟甲基，该法常用于制备某些三氟甲基的药物。n-C8H17Cln-C8H17FKF/Bu4NBr[147a](69%)PhCH2BrPhCH2FKF-CaF2(1:2)CH3CN/reflux,15h(81%)[147b]Br3CNO2F3CSbF355℃~melt(90%)[148]NO2怎样获得该化合物呢？氟化物(MF)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换实例n-C7H15CH2Fn-C7H15CH2Br18-croarn-6/KFPhH/25℃[149](92%)在氟交换反应中还常加入相转移催化剂，如季铵盐、冠醚等，它们可增加碱金属卤化物在非极性溶剂中的溶解度，从而促进反应的进行。氟化物(MF)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换实例——相转移催化条件下相转移催化在芳香氟化反应中的应用.化工生产与技术，2003,10(2):1-4相转移催化剂有助于KF溶于有机溶剂卤化物的卤素交换反应——需要注意的问题•需要注意的问题：制取氟代烃必须选用耐腐蚀材料做反应器，如不锈钢、镍、聚乙烯等；操作中要注意环境的通风、并加强防毒、防腐蚀等措施；•副反应：在卤素交换反应中常见的为消除反应，尤其是在叔卤代烃的卤交换反应中常因易形成稳定的碳正离子而倾向于发生消除，从而收率降低。磺酸酯的卤置换反应•为避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生的副反应，可先将醇用磺酰氯转化成相应的磺酸酯，再与亲核性卤化剂反应，生成所需的卤代烃。由于磺酰氯及其酯的活性大，磺酰化和卤置换反应均在较温和的条件下进行，且常比卤素交换反应更有效。。•常用的卤化钠、卤化钾、卤化锂、卤化镁等。•反应溶剂为丙酮、醇和DMF等极性溶剂。TsOCH2CH2OTsCH2OTsTsOCH2BrCH2BrCH2CH2BrCH2BrCH2ICH2ICH2ICH2INaI/Me2CO,4hNaI/Me2CO(95%),90h(63%)[152]OTsIMgI2/Et3NCH3CN/120℃,60h[153]磺酸酯的卤置换反应实例芳香重氮盐化合物的卤置换反应•该反应的必要性：以芳胺为原料，经过重氮化，然后进行卤置换反应，可将卤素原子引入到直接用卤代反应难以引入的芳烃位置上，这个反应是制备卤代芳烃的重要补充形式，特别是在氟代芳烃、碘代芳烃的制备上应用更广。•Sandmeyer反应：芳香重氮盐在氯化亚铜或溴化亚铜催化下，重氮基被置换成氯、溴和氰基的转化反应称为Sandmeyer反应。ArN2XHX/CuXArX+N2Sandmeyer反应机理可见Cu2Cl2前一步提供电子，为还原剂；后一步CuCl2为氧化剂。用亚硝酸钠和无机酸是常用的制备芳香重氮盐的廉价试剂芳香重氮盐化合物的卤置换反应——氯置换实例NH2O2NNO2H2NNO2ClNO2ClO2NNO21)NaNO2/H2SO4/40℃,0.5h2)CuCl/HCl/80℃,20mint-BuSNO/CuCl2CH3CN[154](74%)[155](98%)N2II2DMSO(90%)[156]在芳香重氮盐的碘置换反应中可不必加入铜盐，只需将重氮盐和碘化钾或碘素直接加热反应即能制得碘代烃。碘为还原剂。芳香重氮盐化合物的卤置换反应——碘置换实例NH2OMeNH2HOFHON2PF6OMe1)NaNO2/HCl/H2O2)65%HPF6(97%)FOMe120C(60%)1)56%HBF4/NaNO2/H2O/0C2)CuCl/80~90C,2h(71%)[158]当采用Sandmeyer反应来制备氟代芳烃时，因氟离子的活性小（在水溶液中），收率不高。将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或芳胺直接用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化，此重氮盐再经热分解（有时在氟化钠或铜盐存在下加热），就可以制得较好收率的氟代芳烃，此称为Schiemann反应。芳香重氮盐化合物的卤置换反应——氟置换实例Schiemann反应机理•一般认为是在发生重氮化反应生成重氮盐后，芳香重氮盐首先分解放出氮气生成苯正离子，然后氟硼酸根离子（BF4−）进攻苯正离子，先生成PhBF4，然后分解为氟苯。因此这个反应属于单分子芳香亲核取代反应（SN1Ar）。NNBFFFFF+BF3Schiemann反应操作•在冷的芳基重氮盐水溶液中加入氟硼酸（HBF4）或氟硼酸钠（NaBF4）溶液，立即析出重氮氟硼酸盐晶体。将晶体滤出、洗净、充分干燥后()，小心地加热，即分解放出氮气（N2）和三氟化硼（BF3）气体，得到芳基氟（ArF）。•优点：该氟硼酸盐与盐酸重氮盐或高氯酸重氮盐不同，在干燥时也比较稳定，不容易发生爆炸，只在加热时分解为氟化物，产率较高。思考的问题•制备氟代化合物有哪些方法？•制备碘代化合物有哪些方法？