随机对照试验1.

1随机对照试验谢雁鸣研究员2临床科研的类型可以分为两大类：观察性研究和试验性研究。试验性研究可以人为地控制条件，随机分组，有目的地设置各种对照，直接探讨某个（些）被研究因素与疾病或事件之间的联系，观察性研究则不能人为地控制试验条件，只能在自然情况下，尽量地控制非研究性因素，以得到真实性结果。在临床上常用的观察性研究有描述性研究、横断面研究、病例对照研究与队列研究。其中病例对照研究与队列研究，设立对照组进行比较性研究，论证强度比前两个研究高，又称为分析性研究。试验性研究常用的是临床试验，即随机对照试验、前后对照试验、交叉对照试验。34第一节临床对照研究的三大基本原则在临床研究中，正确掌握和应用临床科研设计的四大基本原则：随机、对照、盲法是避免偏倚因素影响的关键所在。一、随机（Randomization）随机化原则是临床科研中的重要方法之一，目的在于使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量的因素达到基本相似，同时能避免研究者或受试者主观意愿的干扰。随机化包括随机抽样和随机分配，而随机对照试验中的随机是指随机分配。5在临床科研中，不可能将全部合格的研究对象均纳入研究中，只能从中选择一定的样本。为了保证选择的研究对象能够代表所来自的总体，即使研究的结果及其结论能够代表总体的特性，有必要采用随机抽样的方法。随机抽样的目的和意义在于使每一个符合合格标准的研究对象都具有相同的机会被选择入研究，避免人为的干预。而随机分配是指从总体随机取的全格研究对象都有相同的机会被分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿的干扰。6（一）随机分配方案的产生方法1.简单随机法（Simplerandomization）常用方法有：抛硬币、抽签、掷骰子、随机数字表、计算机随机编码等方法。（1）抛硬币法：任意抛掷一枚硬币，根据硬币落下时正、背面中哪一面向上来决定研究对象纳入试验组或对照组。该方法不适合于样本过小或过大时。（2）掷骰子法：同抛硬币法，根据点数决定分组方法。如：1-3为试验组，4-6为对照组。7（3）抽签法：将纳入的研究对象一人作一签并按顺序编号，然后将签放入一个贴有封条的盒子内或信封中，事先规定好如奇数为试验组，偶数为对照组。当病人参加研究时，血行抽签，对号入组。（4）随机数字表法（Randomnumbertable）：将纳入的研究对象依先后顺序编号，任选随机数字表中一个数为起点，查取方向可向上或向下，向左或向右。将表内的数字按顺序抄下，与纳入的研究对象编号配对。假设奇数代表试验组，偶数代表对照组，其组间分配的机遇大致相等。如果两组例数不等，可再查随机数字表进行调整。（5）电子计算机随机编码：利用电子计算机中的随机编码0.000~0.999，可进行随机分组。如果决定0.5以下的编号为试验组（即0.001-0.005），那么0.5就属于对照组（0.501-0.999）。本方法简便，适用于大样本研究的随机分配。892.区组随机法（Blockedrandomization）采用简单随机方法常常难保证组间病例数相等或相近。如果试验要求各组间例数随时都保持相近，则可采用区组随机方法。其基本过程如下：（1）根据试验的组数，选择一合适的区组数（Blocksize）：区组数即每个区组的病例数，一般区组数为研究措施数的倍数，如果研究措施为2种，区组数可选择为2，4，6……，但区组数越多越难控制组间例数的平衡且增加操作操度；（2）根据选择的区组数，进行排列组合以确定每个区组中病例进行各研究组的顺序：如：区组数为4，研究分为试验组（A）和对照组（B），则有六种组合—AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA；（3）采用随机数字表确定使用六种组合的顺序，或者每一次随机抽取一种组合，如六种组合被采用的顺序为BABA，BAAB，ABAB，ABBA，BAAB，AABB；（4）根据选择的组合，将病人依次入组：如头4例病人按照第一区组BABA顺序依次进入对照组、试验组、对照组和试验组，下一次的4例病人则按照第二区组BAAB入组；（5）重复此过程，直到所有的病人均入组为止。1011区组随机分配法能保证组间的病例数相等，增加组间可比性。如果临时要中止试验进行结果分析，不会造成组间例数相差太大而导致偏倚，组间例数最多相差1/2个区组数。区数随机法对大样本和小样本的研究均适用。区组随机分配法也存在一些缺点，如在分区组时每个区组内的人数不宜过多，人数愈多，组合排列愈复杂，造成随机分配困难。如果随机方法实施不当，则前三个病例分配后，最后一个病人的分配方法可被泄漏，造成选择性偏倚，但采用双盲法或改变区组数如使用混合区组数2、4、6，则可增加安全性。采用区组随机法，其结果分析比简单随机法复杂，如果不采用相应的统计方法，则检验效能将降低。123.分层随机法（Staratifiedrandomization）区组随分配法虽然能保证组间例数相等或相近，但不能保证影响研究结果的主要因素在组间的平衡。例如，分组后可能治疗组的高龄病人较对照组多，造成最后结果解释的困难。而分层随机分配法则可根据研究对象的重要临床特征或影响研究结果的某些主要因素如年龄、病情、有无合并症或危险因素，将研究对象分层，再进行随机分配。该方法可保证组间基线的可比性，增加结果的可信度。一般分层后再采用区组随机分配法分配每一层的病人进入相应研究组，如果分层后采用简单随机分配法可能造成各层内组间例数相差太大。13在选择分层因素时，有三条原则可供研究者参考：第一，必须遵循最小化原则，分层因素应控制在最低限度，不宜过多，以免造成每一层病例数太少，最终仍不能达到目的；第二，选择与疾病结局或并发症的发生有重要关系的因素；第三，对所研究疾病的预后有明显影响的因素。例如，慢性心房纤颤患者复律后药物维持治疗的随机对照研究，鉴于慢性心房纤颤病人的预后与病因、心脏大小及心房纤颤病程的长短有密切关系，因此对上述三种因素进行分层，然后在每一层内再进行随机分配。14病因：风湿性心脏病与非风湿性心脏病心脏大小：心胸比例：0.5~0.60和0.5病程：心房纤颤病程6月及6月如果大样本的研究，如数百例或上千例患者，即使不作分层随机分配，采用简单随机分配法，两组对象的主要临床特点亦可保持相对一致性。如果最终两组对象出现不一致的特点而影响结果的分析和评价，则可用分层分析的方法对研究结果进行分析和评价。15（二）随机分配方案的隐藏多数研究人员认为，随机化原则就是采用随机方法产生随机分配的顺序或方案，或者重视随机方案的产生却忽视随机方案的隐藏（allocationconcealment）。而随机化原则要真正成功实施，必须做到两方面：（1）采用随机的方法产生不可预测的随机分配方案。目前公认的完全的随机化方法包括随机数字表、计算机随机编码、势均力敌硬币、抽签法、掷骰子等，而采用单、双数交替分配或根据生日、住院日或住院号等的末尾数字的奇、偶数的分配方法为不完全的随机方法或称半随机方法；（2）随机分配方案的隐藏，即受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道下一位研究对象的分配方案，以防止选择性偏倚。1617安全的随机分配方案隐藏方法包括由中心办公室、药房控制随机分配方案，或采用编号或编码的容器保存随机分配方案，或采用按顺序编码、密封、不透光的信封。在上述两方面中，随机分配方案的稳藏比采用随机方法产生随机分配方案更重要。Schulz等发现，如果未采用完善的方法隐藏随机分配方案，选择和分配研究对象的研究人员可能有意识或无意识地将病情轻的患者分配入试验组，而病情重的分配入对照组，或相反，使随机分配方案不能按计划实施，导致偏倚。将未采用或采用不完全隐藏方法的试验结果与采用完全的随机分配方案隐藏方法的试验结果比较，前者OR值被夸大30%-41%。18随机分配方案的隐藏与盲法是不同的。随机分配方案的隐藏是为了避免选择性偏倚，保证分配方案在分配结束前不被泄漏，在多数情况下是可行的；而盲法是为了减少结果测量和数据分配时偏倚因素的影响，是从研究对象分配完成后开始执行，有时盲法是不可能实施的。例如，比较内科方法与外科手术治疗某种疾病的疗效，合格的患者是可以被随机分配入内科组或外科组，但分配之后却难以保证患者或医务人员不知道患者接受的是何种治疗措施。19二、对照（Control）治疗措施的总效应来自三方面：（1）疾病的自然缓解（spontaneousimprovement）；（2）非特异性的反应（nonspecificresponse），如霍桑效应（Howthorneeffect）和安慰剂效应（Placeboeffect）：前者是指在治疗性研究中，受试对象因受到研究人员的特别关照而改变其行为，对治疗反应报喜不报忧以取悦于研究者，造成夸大治疗措施的客观效果；后者是指受试对象使用了与有效药物在外形、颜色、味道和气味上难以区别的安慰剂后，产生一些类似于治疗措施的作用（治疗效应或不良反应）；（3）治疗措施本身的特异效果（effectofspecifictreatment）。对于临床医师来说，只要总的疗效好，能治愈疾病或缓解病人的症状、体征就行，但对于研究人员，评价一项干预措施特别是药物时，应该明确措施本身的特异性效应有多大。因此，为了明确某种措施的真正疗效，必须设立对照以排除因疾病自然缓解和非特异反应所产生的效果。2021所谓“对照”，即设立与试验组条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与试验组不一样的干预措施，目的是用以与试验组结果进行对照性比较，以消除非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果。这种用以对照比较的一组研究对象，称为对照组。对照组除不接受试验组的疗法或干预措施外，其基线情况、其他方面的试验条件、观察指标和效应标准等均与试验组相同，才具有可比性。例如，评价降压药或降脂药物的疗效，而血压和血脂的改变受到生理、心理、饮食、运动等多种因素影响，且两类药物均需长期服用，如果要评价它们的疗效，应该采用适当的对照组排除上述因素的影响，明确药物本身的特异性效应，以避免病人承受因药物带来的不必要的沉重经济负担和潜在的不良反应。2223（一）对照组的类别1.同期对照（Concurrentcontrol）试验组和对照组的研究同步进行，两组对象从同一时间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和观察期限、指标、方法一致。在多中心协作研究中，每个中心都应该有试验组和对照组，不可采用一个中心病人作为试验组，而另一个中心的病人作为对照组，这样会造成基线可比性差，因为每个中心的医疗条件、技术力量、病人特点都不安全一致。采用同期对照时如将研究对象随机分配入试验组和对照组，可避免选择性偏倚的影响，保证组间基线的可比。242.自身对照（Selfcontrol）试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。适用于慢性、复发性疾病，一般在前一阶段结束时应有洗脱期，以避免前一种治疗措施的后效应。3.历史性对照（Historicalcontrol）将现在的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。因此，历史性对照不可随机分配研究对象，为非同期对照。25历史性对照的资料来源于医学文献和过去的病案资料。采用历史性对照可节省时间和经济开支，不存在医德问题。但由于内外环境及有关医疗条件的变化，历史性对照的可比性差。主要用于一些预后极差的疾病。如结核，在发现抗痨药物前预后极差，使用链霉素治疗后预后明显改善。如果将这两个阶段的治疗效果进行历史性对照比较，虽然不及同期对照，但仍然有较强的说服力。26（二）对照措施1.无干预措施（Nointervention）不给予对照组任何措施，所得治疗效果为特异性和非特异性效果之和。2.观察（Observation）对对照组实行观察，如果试验组与对照组接受相同的观察方法，所得治疗效果可排除霍桑效应的影响。霍桑效应：由于成为受注意的目标，研究对象因此而改变其行为并产生一定的效应，这些效应与接受的干预措施无关。273.安慰剂对照（Placebocontrol）安慰剂为不具有特异性治疗或致病效应的制剂。安慰剂常与治疗的有效药物在外