《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)》

窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）2020年7月目录一、概述.........................................3二、研究总体设计.................................4三、统计分析方法.................................2四、结果报告.....................................7五、其他考虑.....................................7六、参考文献.....................................5窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则12一、概述3窄治疗指数（Narrowtherapeuticindex，NTI）药物或窄4治疗窗药物一般是指剂量或血药浓度的微小变化即可能导5致治疗失败和/或严重不良反应，进而危及生命，或者导致6永久或严重的残疾或功能丧失的药物。窄治疗指数药物通常7具有以下特点：血药浓度低于有效浓度可能导致治疗失败；8有效剂量与中毒剂量（或有效浓度与中毒浓度）接近；需要9基于药动学或药效学指标进行治疗药物监测；具有较低或中10等程度的个体内变异；临床应用中，剂量调整幅度通常很小11等。12与一般化学药物相比，窄治疗指数药物进行生物等效性13评价时，应采用更严格的等效性判定标准，以控制有效性和14安全性方面的风险。15本指导原则作为《以药动学参数为终点评价指标的化学16药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》及《生物等17效性研究的统计学指导原则》等的补充，旨在为窄治疗指数18药物开展以药动学参数为主要终点指标的生物等效性研究19时，如何进行研究设计、统计分析、结果报告等提供技术指20导。21本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识。随22着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与23更新。应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管24理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其25他国内外已发布的相关指导原则。26二、研究总体设计27窄治疗指数药物的生物等效性研究，建议采用完全重复28（两制剂、四周期、两序列）交叉设计，以获得参比制剂和29受试制剂的个体内变异。常采用的完全重复交叉设计见表1。30表1两制剂、四周期、两序列重复交叉设计31序列周期12341TRTR2RTRT试验前需充分估计所需的样本量，以保证足够的检验效32能。试验通常应在同一中心完成，并应避免试验质量对个体33内变异的估计引入偏倚。34试验设计的其他要求可参考《以药动学参数为终点评价35指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》36及《生物等效性研究的统计学指导原则》。37三、统计分析方法38窄治疗指数药物进行生物等效性评价时，需针对主要药39动学参数（AUC和Cmax）分别计算，同时评价以下三个等40效性判定标准：411.采用参比制剂标度的平均生物等效性方法评价等效42性43根据参比制剂的个体内变异，采用参比制剂标度的平均44生物等效性（Reference-scaledaveragebioequivalence，45RSABE）方法对主要药动学参数进行评价。46受试者两次服用参比制剂后，主要药动学参数的个体内47标准差（SWR）可通过公式1计算：48𝑆𝑊𝑅2其中，i为研究中的序列编号；m为序列数，在完全重复交49叉设计中为2；j为序列内受试者编号；ni为第i个序列中受50试者人数；Dij（Rij1-Rij2）代表参比制剂两次给药后自然对数51转换后药动学参数的差值；𝐷𝑖·=∑𝐷𝑖𝑗𝑛𝑖𝑗=1𝑛𝑖；n为研究中受试者52总人数。53运用Howe一阶逼近法（Howe’sApproximationI）计算54以下算式的单侧95%置信区间上限：55(𝑌̅𝑇−𝑌̅𝑅)2−𝜃𝑆𝑊𝑅2式中，𝑌̅𝑇和𝑌̅𝑅分别表示受试制剂和参比制剂经自然对数转换56的主要药动学参数的均值。57𝜃σw0为法规常数（Regulatoryconstant），取σw0=0.10；Δ为生58物等效性上限（Upperbioequivalencelimit），取Δ=1/0.9。59(𝑌̅𝑇−𝑌̅𝑅)2−𝜃𝑆𝑊𝑅2的单侧95%置信区间上限应小于等60于零。612.采用平均生物等效性方法评价等效性62采用平均生物等效性（Averagebioequivalence，ABE）63方法对主要药动学参数进行评价，结果应符合ABE方法的64等效性判定标准，即受试制剂与参比制剂的主要药动学参数65几何均值比的双侧90%置信区间落在80.00%~125.00%范围66内。673.比较受试制剂与参比制剂的个体内标准差68按以下算式计算受试制剂与参比制剂个体内标准差比69值（σWT/σWR）的双侧90%置信区间：70(𝑆𝑊𝑇/𝑆𝑊𝑅√𝐹𝛼/2(𝑣1,𝑣2),𝑆𝑊𝑇/𝑆𝑊𝑅√𝐹1−𝛼/2(𝑣1,𝑣2))式中，SWT是自由度为v1时的σWT的估计值；SWR是自由度71为v2时的σWR的估计值；Fα/2,v1,v2是自由度为v1（分子）和72v2（分母）的F分布的α/2分位数；F1-α/2,v1,v2是自由度为v173（分子）和v2（分母）的F分布的1-α/2分位数；α=0.1。74σWT/σWR的双侧90%置信区间上限应小于等于2.5。75只有主要药动学参数（AUC和Cmax）同时符合上述三76个等效性判定标准（即，采用RSABE方法评价等效性、采77用ABE方法评价等效性和比较受试制剂与参比制剂的个体78内标准差），才可判定受试制剂与参比制剂具有生物等效性。79四、结果报告80生物等效性研究报告除应符合《生物等效性研究的统计81学指导原则》和临床试验数据管理相关技术要求以外，还应82分别针对AUC0-t、AUC0-∞和Cmax提供如下信息：831.受试制剂和参比制剂的个体内标准差SWT和SWR，并84与文献相应数据进行比较；852.(𝑌̅𝑇−𝑌̅𝑅)2−𝜃𝑆𝑊𝑅2的单侧95%置信区间上限；863.受试制剂与参比制剂几何均值比的双侧90%置信区87间；884.σWT/σWR的双侧90%置信区间上限。89五、其他考虑90由于窄治疗指数药物的复杂性和特殊性，目前国际上尚91无统一的判定标准，通常需针对具体药物进行具体分析。对92于窄治疗指数药物的判定，可参考本指导原则概述章节所述93此类药物的一般特点，并结合国内外临床应用经验和文献资94料等综合考虑。95对于窄治疗指数药物的判定及其生物等效性研究的研96究设计和统计分析，特殊情况时，可事先与监管机构沟通。97采用本指导原则之外其他评价方法和技术的，应当证明其科98学性、适用性。99六、参考文献1001.（原）国家食品药品监督管理总局.以药动学参数为101终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术102指导原则.2016年3月.1032.国家药品监督管理局.生物等效性研究的统计学指导104原则.2018年10月.1053.国家药品监督管理局.高变异药物生物等效性研究技106术指导原则.2018年10月.1074.FoodandDrugAdministration.DraftGuidanceon108WarfarinSodium.Dec2012.1095.FoodandDrugAdministration.DraftGuidanceon110Tacrolimus.Dec2012.1116.FoodandDrugAdministration.DraftGuidanceon112Carbamazepine.Sept2015.1137.YuLX,LiBV.FDABioequivalenceStandards.Jul1142014.115