对抗血小板药安全性的思考

规范使用阿司匹林对抗血小板药安全性的思考阿司匹林科学.文化之旅内容抗血小板药安全性分析风险效益比的权衡阿司匹林抵抗：浮于理论，迄难定论安全的双重保障-理性选择，规范使用常用的抗血小板药物COX抑制剂阿司匹林ADP抑制剂抵克力得氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制剂阿昔单抗依替巴肽替罗非班细胞膜磷脂花生四烯酸内过氧化物PGG2,PGH2血小板的活化血管的紧张性平滑肌细胞的增生花生四烯酸代谢血小板血管内皮PGI2TXA2阿司匹林环氧化酶刺激阿司匹林作用机理阿司匹林的不良反应机理抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜受损在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林缓慢释放胃肠道刺激症状是阿司匹林最常见的不良反应AmJCardiol.2002Oct1;90(7):760-2.发生率(%)阿司匹林325mg0.492.6617.593.364.610.1702468101214161820小剂量阿司匹林有效减少缺血性卒中，不增加出血性卒中危险CASTcollaborativegroups.Lanct1997:;349:1641-1649.阿司匹林160mg/d对照组0.91.100.20.40.60.811.21.4P0.05发生率(%)2.11.600.511.522.53发生率(%)颅内出血复发性缺血性卒中P=0.05N=21,106血压得到控制的患者服用阿司匹林减少急性心梗危险，未增加脑出血危险阿司匹林组(75mg/d)安慰剂组P(n=9399)(n=9391)致命出血事件胃肠道53NS脑22NS非致命严重出血胃肠道72340.001脑1212NSHanssoL,etal.Lancet1998;351:1755-1763HOTStudy－TheHypertensionOptimalTreatmentStudy(N=18790)心梗减少36％（P＝0.002)大型荟萃分析证明，阿司匹林引起脑出血的绝对风险无显著意义-150-100-50050100150Fieldsetal,1977Fieldsetal,1978ElwoodansSweentnam,1979Bousseretal,1983Sorensenetal,1983Brittonetal,1987ISIS-2CollaborativeGroup,1988Petoetal.1988SteeringCommitteeofthephysiciansHealthStudyResearchGroup,1989Petersenetal,1989SPAFInvestigators,1991SALTCollabroativeGroup,1991UK-TIAStudyGroupm1991Juul-Molleretal,1992EAFTStudyGroup,1993Coteetal,1995合计HeJ,etal.JAMA1998;280:1930–5•N=55,462•对16项试验108次出血性卒中发作进行了分析•阿司匹林平均剂量273mg/day•平均治疗时间为37月阿司匹林组与对照组相比绝对危险差异阿司匹林引起出血的危险显著低于华法令MohrJP,etal.NEnglJMed2001;345:1444–5100.511.522.5348％N=2206大出血/100个病人年2.221.5P=0.10051015202520.812.9阿司匹林(325mg/d)小出血/100个病人年61％P0.001华法令(INR1.4-2.9)阿司匹林安全性显著优于抵克力得*有显著差异HassWK,etal.NEnglJMed1989;321:501–7.阿司匹林抵克力得所有腹泻疹发生率(%)7010062.3不良反应53.220.49.8*11.95.2*2.00.3*0.90*2030405060严重粒细胞减少荨麻疹阿司匹林与氯吡格雷出血风险无差异CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较研究（N=19185）9.30.49.30.60510任何出血颅内出血氯吡格雷（75mg/d)阿司匹林(325mg/d)发生率(%)CannonCP.AmJCardiol.2002;90(7):760-762.对既往有溃疡史的再出血高危患者，阿司匹林胃肠安全性显著优于氯吡格雷FrancisK.L.Chan,etal.NEnglJMed2005;352:238-244.氯吡格雷（75mg/d)0.7%（n=159）7.9%（P=0.001）8.6%（n=161）阿司匹林（80mg/d）加埃索美拉唑1086420024681012随访（月）累计再发性溃疡出血的(%)最新研究表明，阿司匹林显著减少女性脑缺血风险，不增加脑出血风险N=39876，阿司匹林100mg，10年RidkerPMetal.NEnglJMed2005;352-36300.511.52安慰剂1.10.206阿司匹林0.850.256缺血性卒中出血性卒中发生率（％）P=0.009P=0.31明确证实的阿司匹林其他方面的安全性阿司匹林不增加视网膜及玻璃体出血危险小剂量阿司匹林对肾脏前列腺素的合成只有轻度抑制作用，对肾脏功能无影响对高血压患者血压控制无显著临床影响TheETDRSInvestigators:JAMA1998;68:1292-1300AspirinTherapyinDiabetes;DiabetesCare2004;27(suppl.1):S72-S73氯吡格雷的不良反应和禁忌症不良反应•对药品或本品任一成分过敏•严重的肝脏损伤•活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血•出血：严重出血事件发生率为1.4%•胃肠道反应：如腹痛，消化不良，胃炎和便秘•皮疹和其它皮肤病•中枢和周围神经系统：头痛、眩晕、头昏和感觉异常•肝脏和胆道疾病禁忌证氯吡格雷处方资料氯吡格雷和噻氯匹定引起血液疾患的报告氯吡格雷（例）噻氯匹定（例）中性粒细胞减少症１４２６粒细胞缺乏症４２２其他白细胞减少症４６血小板减少症４２１９血小板减少性紫癜４５全血细胞减少症１２贫血１９４总报告数４６０１８１AustralianAdverseDrugReactionsBulletinVolume23,Number4,August2004氯吡格雷引起出血事件的报告可能引起出血的药物出血事件，例(致命事件，例)单用氯吡格雷27(1)氯吡格雷+阿司匹林27(1)氯吡格雷+其他一种药物*25(4)氯吡格雷+其他两种以上的药物*63(12)报道的出血总例数130(18)*抗凝剂、抗栓剂、血小板抑制剂、NSAIDsAustralianAdverseDrugReactionsBulletinVolume23,Number4,August2004与氯吡格雷有关的出血事件占所报告出血总数的28％（130/460）澳大利亚药物不良反应委员会的告诫AustralianAdverseDrugReactionsBulletinVolume23,Number4,August2004澳大利亚药物不良反应委员会（ＡＤＲＡＣ）告诫：医师应清醒地认识到氯吡格雷的出血并发症，特别是当氯吡格雷与其他抗凝药物合用时与抗凝制剂和纤溶制剂相比，阿司匹林引起严重出血并发症的危险性相对较低，阿司匹林安全性更高与其他抗血小板药相比，阿司匹林安全性显著优于抵克力得，胃肠安全性显著优于氯吡格雷氯吡格雷并非想象中的那么安全，应清醒地认识到氯吡格雷的出血并发症安全性小结心脑血管疾病的高危患者阿司匹林美国心脏协会（AHA）英国高血压协会美国预防服务特别工作组美国糖尿病协会（ADA）1.美国预防服务特别工作组。AnnInternMed2002;136:157–60.2.美国糖尿病协会。DiabetesCare2002;2:S78–9.3.PearsonTA,etal.Circulation2002;106:388–91.4.Chest2004;126:179s-187s欧洲高血压学会/欧洲心血管病学会众多权威指南推荐阿司匹林100mg长期用于心脑血管疾病一级和二级预防美国胸科医师学会ACCP7阿司匹林-得到广泛信赖的抗血小板药指南阿司匹林氯吡格雷抵克力得双密达莫+阿司匹林AHA卒中专家委员会（1999）++++美国胸科医师学会（2001）++-+EUSI(2000)++-+爱丁堡皇家医师学会（2000）+---伦敦皇家医师学会（2000）+--+南非神经科协会（2000）++-+苏格兰学院指南（1999）+---意大利指南（2000）+--+血栓兴趣组（2001）+---Neurology2002;59:977-982内容抗血小板药安全性分析风险效益比的权衡阿司匹林抵抗：浮于理论，迄难定论安全的双重保障-理性选择，规范使用出血危险抗栓益处在预防血栓和出血之间：如何权衡??冠心病事件十年危险分层ESCGuidelinesonPrevention2003极高危高危中危轻危低危40%20~40%10%~20%5%~10%5%结局与基线相比冠心病事件10年风险评估10%10－20%20%避免的冠心病事件51425-50避免的缺血性卒中0025-50出血性脑卒中111胃肠道出血555阿司匹林长期治疗冠心病不同危险分层（10年）风险效益比风险获益ESCGuidelinesonPrevention2003结局与基线相比冠心病事件5年风险评估1%3%5%避免冠心病事件3(1–4)8(4–12)14(6–20)出血性脑卒中1(0–2)1(0–2)1(0–2)胃肠道出血3(2–4)3(2–4)3(2–4)USPreventiveServicesTaskForce.AnnInternMed2002;136:157–60.AspirinforthePrimaryPreventionofCardiovascularEvents阿司匹林长期治疗冠心病不同危险分层（5年）风险效益比风险获益风险越高的人群，获益越多每1000例患者获益（阿司匹林治疗1年）安慰剂治疗年血管事件发生率健康人群稳定型心绞痛心梗存活者不稳定型心绞痛01050540301020601520％0PatronoC,etal.Chest2001;119:39S-63S对心脑血管高危患者，应用阿司匹林获益远大于风险临床情况获益a风险b获益风险比具有低到高度心血管危险的男性1-21-2原发性高血压1-21-2慢性稳定型心绞痛101-2既往心肌梗死201-2获益远大于风险不稳定型心绞痛501-21.PatronoC,etal.Chest2001;119:39S-63S2.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86a（避免发生严重血管事件的患者数/1000/年）b（引起主要胃肠道出血事件的患者数/1000/年）获益与风险相似287项随机临床试验，包括135,000例抗血小板治疗与对照组比较的患者,77,000例不同抗血小板治疗方案比较的患者HeJ,etal.JAMA1998;280:1930–5心血管事件/每1000名患者–14–12–10–8–6–4–202获益风险大型荟萃分析确证，阿司匹林的获益远远大于风险对来自16个试验的55,462名患者以及108次出血性卒中发作进行了分析。平均阿司匹林剂量为273mg/day，平均治疗时间为37月020406080100120140160180200心血管终点（每1000病人年）ASANoASAdeGaetanoG.Lancet2001;357:89–95.心血管性死亡心血管事件P=0.049P=0.014100mgN=4,495(PPP)不服用阿司匹林的高危人群心血管事件和心血管死亡增加阿司匹林在合适人群，尤其心血管事件风险增高的人群使用，利大于弊心血管事件危险性越高的人群服用阿司匹林获益越多不服用阿司匹林的患者心血管事件危险性增高小结内容抗血小板药安全性分析风险效益比的权衡阿司匹林抵抗：浮于理论，迄难定论安全的双重保障-理性选择，规范使用“阿司匹林抵