疟疾(精简版)上课讲义

疟疾Malaria概述•俗称：冷热病，打摆子•按蚊（Anopheles）叮咬传播的寄生虫病•疟原虫先侵入肝细胞发育繁殖，再侵入红细胞繁殖，引起红细胞成批破裂而发病•临床特点–反复发作间歇性寒战、高热、出大汗后缓解–间日疟及卵形疟可出现复发–恶性疟发热常不规则，病情较重，并可引起脑型疟等凶险发作病原学•共有4种疟原虫–间日疟原虫（Plasmodiumvivax）–卵形疟原虫（P.ovale）–三日疟原虫（P.malariae）–恶性疟原虫（P.falciparum）疟原虫的生活史•两宿主–蚊子终末宿主——有性繁殖期–人中间宿主——无性繁殖期•人体内分两期–肝细胞内：红细胞外期–红细胞内：红细胞内期和配子体形成肝细胞内•又称红细胞外期子孢子裂殖体裂殖子•假说：具有两种不同遗传型的子孢子–速发型和迟发型子孢子–速发型与初次临床发作有关–迟发型子孢子约经6～11月休眠状态，才开始并完成裂体增殖，与复发有关三日疟及恶性疟无迟发型子孢子红细胞内（裂体增殖）•红细胞内期裂殖子环状体滋养体成熟裂殖体（含裂殖子）裂殖子及代谢产物–引起典型疟疾发作–再侵犯未感染红细胞，开始新一轮繁殖•配子体形成裂殖子配子体RBC破裂增殖几代被吞噬消灭蚊蚊叮咬流行病学•传染源疟疾患者和带疟原虫者•传播途径–传播媒介雌性按蚊，经叮咬人体传播–少数：输入带有疟原虫的血液或经母婴传播•人群易感性–人对疟疾普遍易感–感染后免疫力：有，但不持久–各型疟疾之间无交叉免疫性流行特征•全球致死的寄生虫病–第一位•地区性–热带和亚热带，其次为温带–流行区以间日疟为最广，恶性疟主要流行于热带–我国主要以间日疟流行为主•季节性–热带地区全年均可发病–其他地区夏秋季较多肝细胞内红细胞内繁殖红细胞破裂无症状反复发作性寒战、高热、大汗致热原释放出裂殖子和代谢产物发病机制（1）发病机制（2）•疟疾周期性发生的机制1.不同种类疟原虫侵犯不同期的红细胞（与病情严重程度相关）2.不同疟原虫在红细胞内的发育周期不一不同的疟原虫侵袭不同期的RBC•间日疟、卵形疟–侵袭年幼RBC，带疟原虫的RBC≥25000个/ml•三日疟–衰老RBC，带疟原虫的RBC≥10000个/ml•恶性疟–各年龄的RBC，贫血明显–血中疟原虫量大，带疟原虫的RBC约100万个/ml发病机制（3）•脏器损害发生的机制微血管病和堵塞-恶性疟原虫另有的特征，有助于解释它病情的严重性、致死病因。发病机制（4）•黑尿热的发生机制大量被疟原虫寄生的红细胞在血管内裂解，引起高血红蛋白血症，出现腰痛、酱油色尿，严重者出现贫血、黄疸，甚至ARF，称为溶血尿毒综合征（黑尿热）。也可由抗疟药物诱发。发病机制（5）•遗传因素在疟疾发病中的作用1.Duffy血液组群因子是间日疟原虫侵入所必需的一种红细胞抗原。对来自西非等的人群研究，红细胞表面Duffy抗原的缺乏可保护免受间日疟的感染。2.血红蛋白病可保护患者免受严重疟疾。α地中海贫血可以间接保护恶性疟原虫感染，但增加了对非致死性间日疟原虫感染的敏感性。免疫性•人体对疟原虫的免疫性1.半免疫：感染疟原虫后会产生部分免疫反应，但此种免疫不能预防感染，蚊虫叮咬仍然可以发生原虫血症，但症状的严重性有限。这种部分保护在离开流行区后快速减弱。2.带虫免疫：获得部分免疫，但体内仍有低水平的原虫血症。疟原虫逃避宿主免疫攻击机制包括：a.寄生部位；b.抗原变异和抗原多态性；c.改变宿主的免疫应答临床表现•潜伏期（包括整个红外期和红内期的第一个繁殖周期）–间日疟和卵形疟13～15天–三日疟24～30天–恶性疟7～12天•症状反复间歇发作•体征反复发作可有不同程度的贫血和脾肿大典型症状•突发性寒战、高热和大量出汗–寒战常持续20分钟～1小时–发热•体温迅速上升，通常可达40℃以上•持续2～6小时•伴头痛、全身酸痛、乏力•大量出汗期间–体温骤降，持续时间约为30分钟～1小时–自觉明显好转，但常感乏力、口干间歇期特点•两次发作之间有一定的间歇期–早期病人的间歇期可不规则，但经数次发作后即逐渐变得规则–不同疟原虫间歇长短不同，与红内期发育时间有关•间日疟和卵形疟48小时（2天）•三日疟72小时（3天）•恶性疟36～48小时恶性疟•起病急缓不一•寒战可能不明显•发热较高，热型不规则，常无明显间歇期•体征有明显贫血和脾大•可凶险发作（微血管堵塞）-脑：脑型疟-肾：溶血性尿毒综合征，亦称黑尿热-肺：非心源性肺水肿-肠道：腹痛脑型疟•多见于恶性疟•病情凶险，病死率较高•表现为–剧烈头痛、发热，不同程度的意识障碍•其发生相关因素–受感染的红细胞堵塞微血管–低血糖–细胞因子几种特殊类型疟疾•输血后疟疾–潜伏期较短，多为7～10天–国内主要为间日疟，临床表现与蚊传疟疾相同•母婴传播的疟疾较常于出生后1周左右发生•再燃（说明前期治疗不彻底，需要完善治疗方案）–血液中残存的疟原虫引起，四种疟疾都有发生的可能–多见于病愈后的1～4周，可多次出现几种特殊类型疟疾•复发–寄生于肝细胞内的迟发型子孢子引起的，只见于间日疟和卵形疟–复发多见于病愈后的3～6个月–输血后疟疾及母婴传播：不会复发注意：一般可以上次病情“痊愈”后8周内发作判断为再燃；8周后判断为复发。但无论再燃或复发，在处理原则上并无根本区别。诊断•流行病学资料–是否到过疟疾流行区–近期有无输血史等•临床表现–间歇发作性寒战、高热、大汗，贫血和脾肿大–间歇发作的周期：有一定规律性–但发病初期及恶性疟：常不规则–脑型疟：可出现神志不清、抽搐和昏迷实验室检查•血液的厚、薄涂片寻找疟原虫–具有确定诊断及判断疟原虫密度的重要意义•厚血涂片：提高检出率•薄血涂片：能区分疟原虫的种类•骨髓涂片的阳性率稍高于外周血液涂片其他实验室诊断方法•检测特异性DNA–聚合酶链反应–灵敏度高，可达10个/毫升血以上•免疫学方法：特异性抗原与特异性抗体–如酶联免疫吸附试验、放射免疫测定等–具有方便、快速、敏感的特点–抗体出现较晚，仅用于流行病学调查诊断注意：某些疟原虫携带者，可以因为有免疫而无症状。故血中检出疟原虫时，并不一定意味此次就诊疾病的临床表现就源自疟疾鉴别诊断•应与多种发热性疾病相鉴别–败血症、伤寒、钩端螺旋体病、肾综合征出血热、恙虫病、胆道感染和尿路感染等•脑型疟–乙型脑炎、中毒型菌痢、散发病毒性脑炎等•注重点–流行病学资料及临床表现–最重要的鉴别诊断依据是确定其病原体并发症1.黑尿热由于含虫红细胞首先溶解，故在发作期间不易在血中找到疟原虫。2.疟疾肾病抗原抗体复合物。在并无明显溶血及血红蛋白尿的情况下，出现肾损害，如蛋白尿、红细胞及管型等。主要见于三日疟，也见于恶性疟。治疗选药原则•感染种类及密度–感染虫种类是否为恶性疟疾恶性疟疾感染即使无并发器官损害也建议应用两类药联合治疗，以免产生耐药–原虫密度大小•病情轻重•来自流行地区类别–是否来自耐药流行区–局部地区的耐药类型–当地可供使用的药物药物分类及选用（1）•喹啉衍生物–包括氯喹、氨酚喹啉、甲氟喹，奎宁、卤泛群、伯氨喹等•大多针对红细胞内期，用作控制症状•氯喹：目前非耐药疟疾的首选药物•伯氨喹–杀灭肝细胞内期及配子体，是目前唯一的预防复发和传播的药物药物分类及选用（2）•青蒿素及其衍生物–该药作用于原虫膜系结构，损害核膜、线粒体外膜等而起抗疟作用。–其吸收特快，起效快，很适用于凶险疟疾的抢救。–其中青蒿琥酯•抗疟疗效显著•不良反应轻而少•耐药率很低，已在世界范围内广泛应用•尤其适用于孕妇和脑型疟疾患者的治疗药物分类及选用（3）•抗叶酸类药物–通过抑制疟原虫DNA合成中的叶酸合成酶类而起作用，主要用作联合治疗–如磺胺多辛，乙胺嘧啶•核蛋白合成抑制药物–四环素、多西环素、克林霉素–抑制疟原虫核蛋白合成–通常与快速起效的抗疟药合用（如奎宁）或作为预防用药药物分类及选用方法（4）•抗疟药：又可根据其作用环节分–杀灭红细胞内疟原虫的药物–杀灭红细胞内疟原虫配子体和迟发型子孢子的药物•在抗疟病原治疗时需分别应用这两类药物–首先用一种杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物，如青蒿琥酯或氯喹等–作G-6PD活性检测，若结果正常伯氨喹：杀灭红细胞内疟原虫配子体和迟发型子孢子，防止复发或传播耐药疟原虫感染者抗疟治疗•首选效果好、不良反应轻、价廉，孕妇及儿童中安全–青蒿琥酯：我国–甲氟喹：欧美无青蒿琥酯国家耐氯喹疟疾•应采用联合用药治疗–甲氟喹加磺胺多辛，蒿甲醚加卤泛群，青蒿琥酯加本芴醇，乙胺嘧啶加磺胺多辛、咯萘啶加乙胺嘧啶等•对耐氯喹恶性疟疾–可选用青蒿素类联合–甲氟喹联合青蒿琥酯–奎宁联合多西环素或克林霉素脑型疟疾的病原治疗•可选用以下四种–青蒿琥酯–氯喹：可用于敏感疟原虫株感染的治疗–奎宁：用于耐氯喹疟原虫株感染患者滴注过快可导致心律紊乱、低血压，甚至死亡–磷酸咯萘啶•国内最常应用：青蒿琥酯–先静脉注射剂型–神志恢复正常时，可改为口服妊娠妇女疟疾的抗疟治疗•妊娠妇女特殊性–对疟疾易感–易发展为重症–可导致流产或先天性感染•妊娠早期–氯喹敏感者选用氯喹–耐氯喹或恶性疟感染者：奎宁联合克林霉素•妊娠中晚期–青蒿琥酯联合克林霉素–或奎宁联合克林霉素对症及支持治疗•脑型疟常出现脑水肿与昏迷–脱水治疗–监测血糖，以及时发现和纠正低血糖–改善微血管低分子右旋糖酐或加用血管扩张剂己酮可可碱•高热者–可加对乙酰氨基酚、布洛芬等解热镇痛药•超高热–可短期应用肾上腺皮质激素预防12•切断传播途径•消灭按蚊•防止被按蚊叮咬3•保护易感人群•疟疾疫苗接种与药物干预相结合•疟原虫抗原的多样性，疫苗研制有困难•管理传染源•健全疫情报告•根治疟疾现症病人及带疟原虫者药物预防•是目前较常应用的措施–对象：高疟区的健康人群及外来人群–方法：间断预防性治疗（intermittentpreventivetreatment，IPT)，每周1次–药物一般人及孕妇、儿童：氯喹，口服一般人群：乙胺嘧啶或多西环素耐氯喹疟疾流行区：甲氟喹