2.-新型磺脲类口服降糖药的作用机制及临床合理使用

新型磺脲类口服降糖药的作用机制及临床合理使用华中科技大学同济医学院附属协和医院医院李裕明教授新型磺脲-格列美脲独特的双重作用机制1新型磺脲临床应用经验分享2主要内容新型磺脲-格列美脲独特的双重作用机制1新型磺脲临床应用经验分享2主要内容新型磺脲类药物---格列美脲双重作用机制新型磺脲-格列美脲的生理性促泌机制新型磺脲格列美脲独特结合位点：快速结合，迅速解离格列美脲与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）不同，快速结合，迅速解离KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.一项体外实验，分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列苯脲与受体结合和解离的不同快速解离、低血糖少快速结合、快速起效MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994;1191(2):267-77.格列美脲与结合受体的解离速度比格列苯脲快8-9倍，低血糖更少格列美脲与受体的结合速度比格列苯脲快2.5-3倍，更快起效0102030405060708090分钟格列美脲格列苯脲10080604020结合的3H磺脲类(%)3H磺脲类与β细胞的解离动力学结合的3H磺脲类(最大%)格列美脲格列苯脲051015202530354045分钟806040201003H磺脲类与β细胞的结合动力学新型磺脲格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲格列美脲同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌KorytkowskiM,etal.DiabetesCare.2002;25:1607-11一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究入选了11例肥胖的2型糖尿病患者，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验160180200220240260280300时间（min）5004003002001000血浆胰岛素水平（pmol/L）正常对照组糖尿病患者给药后糖尿病患者给药前糖尿病患者使用格列美脲之后，显著改善了第一时相和第二时相的胰岛素分泌第一时相第二时相格列美脲生理性促胰岛素分泌DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41.一项体外实验，研究格列美脲对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评估0、1、10、100µmol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量(µU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲浓度(µmol/L)在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌正常胰腺在相同剂量下，格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加同时，格列美脲的促泌作用也与药物剂量相关在低葡萄糖浓度下，增加格列美脲的剂量，促泌作用却没有显著的增加，从而减少了低血糖的风险新型磺脲-格列美脲的增敏机制P细胞膜胰岛素胰岛素受体GSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3KIRSP胰岛素受体底物磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成酶激酶-3葡萄糖在正常情况下位于(肌肉或脂肪)细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活，使IRS磷酸化磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信号通路激活GSK-3β，促进脂肪与糖原合成的同时，使GLUT4转位至细胞膜上，使葡萄糖进入细胞GLUT4转位至细胞膜葡萄糖正常情况下，胰岛素刺激后显著增加IRS磷酸化00.20.40.60.81基础状态胰岛素刺激基础状态胰岛素刺激IRS磷酸化（密度单位）p＜0.05p=NS正常组2型糖尿病组一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。J.CusiK,etal.JClinInvest.2000;105(3):311-20.GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖在2型糖尿病患者中胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位能力下降不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因PGSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成酶激酶-3GLUT4转位至细胞膜与正常组相比，2型糖尿病患者IRS磷酸化下降00.20.40.60.81基础状态胰岛素刺激基础状态胰岛素刺激IRS磷酸化（密度单位）p＜0.05p＜0.05p=NS正常组2型糖尿病组一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。J.CusiK,etal.JClinInvest.2000;105(3):311-20.GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖在2型糖尿病患者中胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位能力下降不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因PGSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原和酶激酶-3GLUT4转位至细胞膜与正常组相比，2型糖尿病患者GLUT4转位功能降低一项探讨GLUT4从细胞内至细胞膜上转位功能的研究，分离胰岛素敏感、胰岛素抵抗、2型糖尿病患者的骨骼肌肌细胞内膜后，加胰岛素刺激，观察细胞内膜上GLUT4含量变化情况。GarveyWT.etal.JClinInvest.1998Jun1;101(11):2377-86.01234657胰岛素抵抗2型糖尿病正常人p＜0.01p=NSp=NSGLUT4(相对U/mg膜蛋白)基线胰岛素刺激后GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖格列美脲的胰外作用激活位于细胞膜上DIG区中的GPI-PLC蛋白，改变DIG区结构，使non-RTK移出DIG区移出DIG区的non-RTK被激活，作用于IRS，使IRS磷酸化，产生“拟胰岛素样作用”，增加胰岛素敏感性PGSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成酶激酶-3GLUT4转位至细胞膜GPI-PLC蛋白格列美脲non-RTKDIG区PI3KPKBGSK-3β脂肪合成糖原合成葡萄糖格列美脲时间依赖性增加GPI-PLC活性在离体大鼠脂肪细胞中，给予2μM格列美脲后，GPI-PLC活性的时间变化曲线MüllerG,GeisenK.,etal.HormMetabRes.1996Sep;28(9):469-87.时间(h)010305060812204004GPI-PLC活性(arab.units)IRSPGPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖格列美脲的胰外作用上图为格列美脲不同浓度刺激下non-RTK含量的变化情况，随着格列美脲浓度的增加，DIG区域的non-RTK含量下降，而非DIG区域的non-RTK浓度上升，说明格列美脲可以引发non-RTK从DIG区移动至非DIG区域GSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成酶激酶-3GLUT4转位至细胞膜GPI-PLC蛋白格列美脲non-RTKDIG区IRSPPI3KPKBGSK-3β脂肪合成糖原合成葡萄糖格列美脲可引发non-RTK在DIG区与非DIG区重新分布Müller等用格列美脲刺激离体的大鼠脂肪细胞细胞膜后，蔗糖梯度提取分离DIGs区和Non-DIG区，然后蛋白质免疫印迹法分别测定non-RTK含量。MüllerG.MolMed.2000,6(11):907-33.0.3μM3μM10μMDIGsNon-DIGsnon-RTK含量non-RTK含量格列美脲浓度GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖格列美脲的胰外作用上图中，与基线相比，胰岛素刺激后增加了糖原的合成，再加用格列美脲，可以继续增加糖原的合成，而加入渥曼青霉素后，又使糖原合成能力降到了加入胰岛素的水平，说明对PI3K的抑制降低了格列美脲糖原合成的能力，从而证明格列美脲®对于糖原的合成需要通过PI3K信号传导通路GSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原和酶激酶-3GLUT4转位至细胞膜GPI-PLC蛋白格列美脲non-RTKDIG区IRSPPI3KPKBGSK-3β脂肪合成糖原合成葡萄糖格列美脲对糖原的合成依赖于PI3K渥曼青霉素是一种PI3K抑制剂，对PI3K的抑制降低了格列美脲®糖原合成的能力HauptA,etal.DiabetesCare.2002Dec;25(12):2129-32.050100150200250胰岛素胰岛素渥曼青霉素格列美脲胰岛素格列美脲基线糖原合成(与基线相比%)GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖格列美脲的胰外作用在正常细胞，格列美脲使细胞膜表面的GLUT-4的数量增加3～3.5倍，而胰岛素组增加7～8倍。但在胰岛素抵抗