皮肌炎

炎性肌病的诊疗进展历史回顾1886年德国医生Wagner报道并命名了多肌炎(polymyositis,PM)1891年德国医生Unverricht报道皮肌炎(dermatomysitis,DM)1935年把DM和PM联系在一起。流行病学研究1.PM/DM发病率为0.5—8.4/10万，成人男女发病率比为1：2.52.发病高峰分布在10—15岁和45—60岁两个时期3.伴发恶性肿瘤者的平均年龄约为60岁4.合并其他结缔组织病者平均年龄为35岁5.儿童期发病以DM为主，男女比例接近。病因和发病机制环境因素：病毒感染可能是PM/DM的发病的诱因遗传学易感因素：同卵双生子共患率、一级亲属的患病率较高。MHC-B8/DR3相关由免疫介导的，以横纹肌为主要的靶组织，可以多系统受累的自身免疫性弥漫性结缔组织病。特发性炎性肌病其他类型炎性肌病多发性肌炎肌炎伴嗜酸细胞增多症皮肌炎典型皮肌炎无肌病性皮肌炎无皮炎的皮肌炎骨化性肌炎局限性肌炎巨细胞肌炎感染引起的肌病儿童皮肌炎或多发性肌炎药物和毒素引起的肌病肌炎伴发结缔组织病肌炎合并恶性肿瘤包涵体肌炎临床分类PM/DM发病机制不同PMDM外周血活化T细胞明显增多,但功能下降活化B细胞明显增多肌细胞和肌内膜大量CD8+T细胞CD8+T细胞少肌束膜和血管周围区B细胞少大量B细胞,CD4+T细胞，血管壁膜攻击复合物(MAC)沉积肌细胞表面抗原类型MHC-ⅠMHC-Ⅱ免疫异常细胞免疫为主体液免疫为主损伤组织肌纤维小血管损伤在先,继发肌肉损伤血管和肌束膜周围以B细胞和CD4+T浸润为主肌内膜以CD8+T浸润为主肌组织病理PM病理特征多为肌纤维大小不一、变性、坏死、再生及炎细胞浸润免疫组化：MHC-Ⅰ类分子上调；CD8+T淋巴细胞浸润成灶性分布在肌纤维周围及肌纤维内；DM病理特征皮肤可出现液化和空泡变性；肌肉束间隔及血管周围炎：以B细胞及CD4+T淋巴细胞浸润为主；毛细血管床减少：纤维蛋白血栓和毛细血管闭塞密度减低、剩余的扩张；束周萎缩是特征；PM/DM病理DMMAC在血管壁沉积及对血管内皮细胞直接损伤,有CD4+T和B细胞参与，肌肉损伤前，小血管即出现内皮细胞肿胀，坏死，栓塞，管腔堵塞DM血管周围炎肌束周围血管壁上有膜攻击复合物(C5b-9)DM病理特点-束周萎缩DM正常DM病理特点-毛细血管床减少毛细血管床减少,剩余毛细血管管腔扩张正常肌肉PMCD8+T细胞识别肌细胞表面MHC-Ⅰ,分泌穿孔素和颗粒酶，损伤肌细胞PM所形成MHC-Ⅰ/CD8复合物多肌炎病理特点慢性炎细胞浸润，伴肌纤维坏死及再生无肌病性皮肌炎(ADM)具有皮肌炎特征性皮损,即Gottron征和眶周紫红色皮损(向阳性皮疹)皮肤活检HE染色符合皮肌炎的病理改变皮损出现至少2年,无肌肉肌无力、肌痛和吞咽困难症状肌酸磷酸激酶和醛缩酶至少2年无异常已被广泛认可;临床上不少见易并发ILD和内脏肿瘤-Euwer等(1991年)RichardDSontheimer.CurrOpinRheum1999,11:475无皮炎的皮肌炎1.短暂一过性皮疹或不确定性皮疹2.皮肤肌肉活检:有皮肤受累及典型DM肌肉病理3.常易误诊为PMDM/PM的临床表现肌肉病变对称性四肢近端肌肉，肌无力以近端明显。颈屈肌，脊旁肌，咽部肌，呼吸肌等亦可受累。晚期可出现肌萎缩面肌与眼外肌受累极少见50%患者肌肉有压痛罕见暴发型表现为横纹肌溶解，肌红蛋白尿，肾功能衰竭包涵体肌炎以远端肌为主。呼吸系统胸膜炎及胸水—罕见呼吸肌受累—呼吸困难、吸入肺炎肺泡炎和肺间质病变1）进行性弥漫性肺泡炎：严重，干咳，进行性呼吸困难，抗tRNA合成酶抗体，导致ARDS2）慢性肺间质病变：干咳，X线显示毛玻璃状、颗粒状、结节状和网格状改变，肺功能示限制性通气障碍DM典型皮疹Gottron皮疹；向阳皮疹；V区皮疹；披肩征DM：技工手，钙质沉着，皮肤异色症“手枪套征”(Holstersign)DM/PM辅助检查肌酶谱95%-99%患者有肌肉来源的酶活性↑CK、AST、ALT、LDH、醛缩酶（ALD）肌酶改变与肌无力、肌电图和肌活检异常基本平行肌酶升高在先，肌力改变常滞后3-10周;肌力恢复正常时CK仍高:可能与细胞膜“漏”有关少数患者活动期肌酶(特别是CK)可正常,DM比PM更常见肌电图EMG）敏感性高但特异性差示肌源性损害典型表现为低波幅，短程多棘波可有插入性激惹增强，出现正棘波，自发性纤颤波；以及自发性、杂乱、高频放电10%—15%患者EMG无明显异常晚期可出现神经源性损害，呈神经源性和肌源性的混合相肌炎特异性抗体（MSAs)抗Mi-2抗体：抗原220～240kDa核蛋白复合物,阳性率5～20%,多见于典型DM(特异抗体),提示病情轻,不易合并肿瘤,多有“V”形区和甲周红斑,对激素反应好,5年存活率90%。抗155/140和抗CADM-140：为DM特异性抗体，前者与恶性肿瘤有关，后者与临床无肌病性皮肌炎和快速发展的间质性肺炎相关ArchDermatol.2011Apr;147(4):391-8.肌炎特异性抗体（MSAs)抗信号识别颗粒(SRP)抗体：阳性率5%,见于重症PM,尤以合并肿瘤者多见,多以急性重型肌炎发病,黑人妇女多见,常有肌痛,活检有肌坏死,有心脏受累,对激素反应差,常需多种免疫抑制剂,5年存活率仅30%抗Jo-1抗体：抗原50kDa的组氨酰tRNA合成酶。对PM有高度特异性,阳性率18%～45%,与抗合成酶综合征相关(40%～60%出现间质性肺炎,多有非畸形性、非糜烂性关节炎,发热和雷诺现象),对激素反应较好,但病情持续,常需免抑剂,5年存活率60%肌炎相关性抗体ANA、RF、抗scl-70、抗SS-A、抗SS-B、抗PM-Scl、抗Ku、抗肌肉成分的抗体：肌红蛋白、肌球蛋白、肌钙蛋白、原肌球蛋白等，但均不特异DM/PM-ILDMRI多为对称性病变，T1等信号，T2高信号，提示肌肉水肿部位，可用于指导肌活检取材，评估治疗效果诊断和鉴别诊断2009ACR对诊断标准探讨分类标准敏感性(95%CI)特异性(95%CI)B&P(1975)94%(77-99)23%(6.0-54)Dalakas(1991)100%(84-100)58%(29-84)Tanimoto(1995)90%(73-97)23%(6.0-54)Targoff(1997)94%(77-99)62%(32-85)Dalakas(2003)90%(73-97)62%(32-85)ENMC(2004)68%(49-83)85%(54-97)B&P的敏感性高,特异性太低英国HelenLinklater等迄今为止有12个标准,6个很少用诊断标准(1975年Bohan和Peter)1.对称性肢带肌和颈前屈肌无力2.肌活检有肌炎的证据3.血清肌酶升高，尤其是肌酸激酶4.典型的肌炎肌电图表现5.皮肌炎的典型皮疹：淡紫色眶周水肿性红斑；Gottron’s丘疹PM:确诊:符合所有1-4条;DM:确诊:第5及1-4条中任3条;Dalakas标准标准PMDMADM肯定可能肯定可能肯定肌病性肌无力是是是是否肌电图肌源性肌源性肌源性肌源性肌源性或无特异性肌酶谱高(达正常50倍)高(达正常50倍)高(达正常50倍)或正常高高(达正常10倍)或正常肌活检MHC-I/CD8复合物,但无空泡形成只有MHC-I表达,但无CD8浸润和空泡形成束周或肌束膜或血管周浸润;束周萎缩束周或肌束膜或血管周浸润;束周萎缩非特异性或DM(亚临床型肌病)皮疹或皮下钙化无无有未发现有包涵体肌炎:空泡形成和淀粉样物沉积Lancet,2003,362(9388):971-82.国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)诊断要点（临床标准；血清CK水平、其他实验室标准）1.临床标准：•包含标准：•A.常18岁发作,非特异性肌炎及DM可在儿童期发作•B.亚急性或隐匿性发作•C.肌无力:对称性近端远端,颈屈肌力颈伸肌肌力•D.DM典型的皮疹:眶周水肿性紫色皮疹;Gottron疹,颈部V型疹,披肩症•排除标准:•A.IBM的临床表现:非对称性肌无力，腕/手屈肌与三角肌同样无力或更差，伸膝和/或踝背屈与屈髋同样无力或更差•B.眼肌无力,特发性发音困难,颈伸肌力颈屈肌力•C.药物中毒性肌病,内分泌疾病(甲亢,甲旁亢,低甲),淀粉样变,家族性肌营养不良病或近端运动神经病国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)2.血清CK水平升高3.其他实验室标准A.肌电图检查：包含标准：(I)纤颤电位的插入性和自发性活动增加,正相波或复合的重复放电(II)形态测定分析显示存在短时限,小幅多相性运动单位动作电位(MUAPs)排除标准(I)肌强直性放电提示近端肌强直性营养不良或其他传导通道性病变(II)形态分析显示为长时限，大幅多相性MUAPs(III)用力收缩所募集的MUAP类型减少B.MRI:STIR显示肌组织内弥漫或片状信号增强(水肿)C.肌炎特异性抗体.国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)D.肌活检标准•a.炎性细胞(T细胞)包绕和浸润至非坏死肌内膜•b.CD8+T细胞包绕非坏死肌内膜但浸润至非坏死肌内膜不确定,或明显的MHC-I分子表达•c.束周萎缩•d.小血管MAC沉积,或毛细血管密度降低,或EM见内皮细胞中有管状包涵体,或束周纤维MHC-I表达•e.血管周围,肌束膜有炎性细胞浸润•f.肌内膜散在的CD8+T浸润,但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定•g.大量的肌纤维坏死为突出表现,,肌束膜浸润不明显.•h.MAC沉积于小血管或EM见烟斗柄状毛细管,内皮细胞中管状包涵体不确定•i.可能IBM表现:镶边空泡,碎片性红纤维,细胞色素过氧化物酶染色阴性•j.MAC沉积于非坏死肌纤维内膜;免疫病理有关的肌营养不良多发性肌炎国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)诊断标准(PM)确诊PM:1.符合所有临床标准，除外皮疹2.血清CK升高3.肌活检包括a,除外c,d,h,i拟诊PM（probablePM）:1.符合所有临床标准，除外皮疹2.血清CK升高3.其他实验室标准中的1/3条4.肌活检标准包括b,除外c,d,h,i国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)诊断标准(DM)确诊DM:1．符合所有临床标准2．肌活检包括c（束周萎缩）拟诊DM(probableDM):1.符合所有临床标准2.肌活检标准包括d或e，或CK升高，或其他实验室指标的1/3条国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)诊断标准（ADM）:1．DM典型的皮疹:眶周皮疹或水肿,Gottron征,V型征,披肩征2．皮肤活检证明毛细血管密度降低,沿真皮-表皮交界处MAC沉积,MAC周伴大量角化细胞3．没有客观的肌无力4．CK正常5．EMG正常6．如果做肌活检，无典型的DM表现国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)可疑无皮炎性皮肌炎(possibleDMsinedermatitis):1.符合所有临床标准，除外皮疹2.血清CK升高3.其他实验室指标的1/3条4.肌活检标准中符合c或d国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)非特异性肌炎:1.符合所有临床标准，除外皮疹2.血清CK升高3.其他实验室指标的1/3条4.肌活检包括e或f,并除外所有其他表现(血管周围,肌束膜有炎性细胞浸润;肌内膜散在的CD8+T浸润,但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定)免疫介导的坏死性肌病:1.符合所有临床标准，除外皮疹2.血清CK升高3.其他实验室指标的1/3条4.肌活检标准包括g,除外所有其他表现(大量的肌纤维坏死为突出表现,,肌束膜浸润不明显.)PM/DM的鉴别诊断包涵体肌炎（inclusionbodymyositis,IBM）¨中年以上，男性多见。起病隐袭，进展缓慢¨肌无力表现可累及近端和远端肌肉，可呈不对称性，无肌痛¨CK正常或呈低水平升高¨少见肺脏