第一章天然药物化学绪论

天然药物化学邹冈院士在国际上率先发现吗啡在人脑内的镇痛作用部位，这一成就被国际学术界誉为吗啡作用机理研究的里程碑。该药是从我国特有植物千层塔中提取的一种生物碱，其治疗和安全性均好于上世纪90年代以来，在美国上市的抗老年痴呆药物，受到国际上的高度重视。抗早老性痴呆药物石杉碱甲我国第一个被国际公认的首创新药——抗疟药蒿甲醚，被世界卫生组织列为治疗凶险型疟疾和脑型疟疾的首选药品，1995年列入世界药典，现已出口到全球几十个国家。黄花蒿章目录治疗冠心病、心绞痛的现代中药——丹参多酚酸盐及其注射用丹参多酚酸盐，于2005年5月25日经国家SFDA批准获取新药证书和生产批文。丹参第一章概论一、天然药物化学的内涵（一）定义（二）主要内容（三）相关概念（四）相关的术语（五）相关课程（六）天然药物化学在药学专业中的作用与地位二、天然药化的研究对象及其任务（一）主要研究对象（二）主要研究任务三、天然药化发展简史（一）国际发展史（二）国内发展史四、天然药化研究发展趋势（一）化学结构研究的发展（二）研究领域的重大转变（三）组织培养（四）注重结构改造和仿生合成五、《天然药物化学》的学习方法一、天然药物化学的基础课程的性质（一）定义天然药物化学是运用现代科学理论、方法和技术研究天然药物中化学成分的一门学科。化学理论和方法——化学理论是基础物理学方法——有机化合物波谱学第一节天然药物化学基础课程的性质和任务（二）主要内容主要化学成分类型研究二次代谢产物结构特征理化性质提取、分离、检识结构测定生物合成古代发达与文明的发祥地尼罗河Nile底格里斯--幼发拉底河印度河IndusTigris--Euphrates黄河YellowRiver（三）天然药物化学的发展1、国际发展史（1）天然药物化学的建立与形成1769酒石酸(酒石)1975苯甲酸(安息香)1778乳酸(酸乳)1785苹果酸(苹果)1773尿素(脲)席勒(K.W.Sheller)柏格曼(Bargmann)1822瑞香苷1830苦杏仁苷卢勒(Rouelle)1776尿酸(脲)真正形成于19世纪morphineNOCH3HOOH1803~1806吗啡(鸦片)德罗逊(Derosen)斯托勒(Sertürner)1818士的宁碱1820咖啡因1820喹宁1828尼古丁1831阿托品1833乌头碱2.天然有机合成化学的建立与发展1）“生命力”学说的提出2）有机化合物的合成2KOCN+(NH4)2SO4K2SO4+2NH4OCNNH4OCNH2N－CO－NH2氰酸钾硫酸铵氰酸铵此后，德国化学家科尔贝(Kolbe)又合成了醋酸。由此促进了有机合成化学的发展。3.天然药物化学的兴衰1）合成药物的工业化生产制约了天然药物化学研究二十世纪：三十年代磺胺药(1935)、维生素问世四十年代盘尼西林的使用五十年代形成了新药上市的黄金时代2）药害震惊全球Thalidomide西德1956年出售镇静药“反应停”－肽胺哌啶酮到1962年就引起数千例畸胎。萝芙木——利血平(Reserpine)降糖药长春花——长春碱(Vinblastine)长春新碱(Vincristine)3）大规模寻找天然活性物质紫杉醇(Taxol)2.国内发展史（1）.古代“本草化学”的实践经验和发现阶段1）冶金的实践古代的“冶金术”、“炼丹术”、“点金术”创造了许多实验方法，开拓了化学研究途径。宋应星著：《天工开物》记载有锌的冶炼和氧化锌的制备。(1637年)我国明确记载锌的冶炼，其后经印度传至西欧。李时珍(1518-1592)《本草纲目》记载：轻粉由汞(Hg)、白砂[KH(SO4)2]、食盐(NaCl)配伍，经升华而得。这是一个伟大的化学实践。6Hg+2KH(SO4)2+6NaCl+2O2K2SO4+3Na2SO4+3Hg2Cl22）炼丹与无机合成药物的实践世界上最早的无机合成化学药物：水银(Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、轻粉(Hg2Cl2)3）炼丹术与升华药物的实践发现李时珍(1518-1592)《本草纲目》详细记载樟脑有关提炼和升华精制的操作。洪遵(1176年)《经验方》“樟脑”始见于《经验方》，由马可波罗带到西方。明弘治(1505年)《本草品汇精要》有樟脑记载。欧洲18世纪下半叶才提出樟脑纯品。4）汞齐法技术的实践汞齐法曾用为冶金术。“银”在《名医别录》中被列为中品，用作镇惊剂。“银膏”是“用白锡和银铂及水合成之，凝硬如“银”，用于“补牙齿缺落”。至今仍沿用于补牙。李时珍(1518-1592)《本草纲目》记载着《唐本草》的制银屑法：“银铂以水银消之为泥，合硝石及盐为粉，烧出水银，淘去盐石，为粉及细”。3.国内发展史1.近代天然药物化学的引进和创建阶段1)二十年代麻黄碱、闹羊花、莽草、延胡索等。2)三十年代进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作。延胡索乙素粉防己碱R=CH3防己诺林碱R=OHORONH3COCH3OCH3NOCH3OH3CHHH3CONH3COOCH3OCH33)四十年代主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗。远志、前胡、丹参。射干、使君子等也做了许多工作。2.现代天然药物化学的建立和发展阶段1）特色天然化学药物如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱II、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。2）改构药物如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。3）合成药物如黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。二、天然药物化学基础课程的任务（一）控制天然药物及其制剂的质量只有明确了天然药物的活性成分，才能通过定性和定量分析控制天然药物及其制剂的质量。（二）探索天然药物治病的原理麻黄发汗散寒——α-松油醇平喘麻黄碱——肾上腺素作用去甲麻黄碱——松弛支气管平滑肌利水——伪麻黄碱——升压、利尿（三）改进剂型，提高临床疗效在研究活性成分的基础上，对天然药物中的活性成分经过提取分离后，用现代的技术加工成了新的剂型。eg.复方丹参滴丸、银黄口服液等。（四）促进天然药物的开发和利用1、开辟和扩大天然药物资源小檗碱——黄连（最早，生长缓慢、药源缺乏）—三棵针、古三龙、黄柏2、降低毒性、提高疗效中药炮制可使天然药物中的化学成分发生变化，以达到降低毒性、提高疗效的目的。eg。乌头中的乌头碱（通过蒸煮进行炮制）——乌头原碱（毒性低）（四）促进天然药物的开发和利用3、提取制药原料和中间体——缩短生产周期、降低生产成本4、进行结构形式和改造，研制新药——eg.吗啡→哌替啶*据1981年统计，建国以来研制新药104种，其中来自植物、动物有效成分及改构共61种，占58.6%。NCOOCH3OOCHCH3H2NOCOCH2CH2NC2H5C2H5可卡因(Cocaine)普鲁卡因(Procaine)寻找新药或活性先导化合物第二节、天然药物化学基础课程的常用概念相关概念植物化学与农、工、林、牧有关（国计民生）与医药有关（生物活性成分）一次代谢产物二次代谢产物中草药成分化学天然药物化学植物药品化学植物生物化学2.植物化学（Phytochemistry）(三)相关联的概念3.天然产物化学（ChemistryofNaturalProducts)(IUPAC)4.天然有机化学(ChemistryofNaturalOrganicCompounds)2.有效部位（ActiveExtracts）指具有生物活性的有效部位，如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等。尚未提纯、分离为单体化合物的有效成分混合体。3.无效成分（AnactiveConstituents）指与有效成分共存的其它成分。比如麻黄中的淀粉、树脂、叶绿素等。NOOOCH3OCH3CH2小蘗碱（Berberine）一、有效成分与有效部位1.有效成分（ActiveConstituents）单体化合物：1）能用分子式和结构式表示2）具有一定的理化常数3）具有生物活性有效成分具有的特点：多样性相对性：通常多糖、蛋白质、氨基酸在天然药物化学中视为无效成分。特例：黄芪——黄芪多糖——提高人体免疫力功能猪苓——猪苓多糖——抗癌天花粉——蛋白质——引产，治疗恶性葡萄胎天门冬——天门冬素——祛痰止咳、抗菌、抗肿瘤二、提取、分离与检识提取：天然药物中的有效成分从药材中提出的过程。分离：将提取物中的各种成分逐一分开的过程。有效成分的精制（纯化）：将无效成分（杂志）与有效成分分开并将其除去的过程。检识：使用武力或化学方法对天然药物中的化学成分进行检查识别的过程。(一)常用提取方法溶剂法、蒸馏法、升华法、压榨法压榨法溶剂法蒸馏法原理：与水蒸气产生共沸点范围：挥发油升华法原理：相似者相溶范围：所有化学成分原理：遇热挥发，遇冷凝固范围：游离蒽醌原理：机械挤压范围：新鲜药材、种籽植物油(二)溶剂提取法溶剂溶点介电常数(20oC)溶解度溶剂/水%水/溶剂%石油醚环己烷30-12080.71.892.02苯乙醚氯仿醋酸乙酯正丁醇803561771182.294.344.816.0217.80.1756.040.8156.077.450.0631.4650.0722.9820.5丙酮乙醇甲醇水56786510020.724.332.680.4任意混合石油醚环己烷苯氯仿乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇水1.常用溶剂的性质2.天然药物各类成分的极性与提取溶剂的关系植物成分极性强弱植物成分结构类型适于提取溶剂亲脂性强叶绿素、脂肪油、挥发油石油醚亲脂性较强游离生物碱、苷元、甾类、萜类、某些有机酸乙醚、氯仿中等极性中偏小某些苷类(如强心苷等)氯仿-乙醚(2:1)中等某些苷类(如黄酮苷类)乙酸乙酯中偏大某些苷类(如蒽醌苷、皂苷等)正丁醇亲水性较强极性大的苷、糖类、氨基酸等丙酮、乙醇、甲醇亲水性强蛋白质、粘液汁、糖类、氨基酸、无机盐、苷类水溶剂提取法溶剂提取法3.选择溶剂注意点1)对有效成分溶解度大,对杂质溶解度小2)不与化学成分起化学变化3)经济、易得、使用安全4.常见溶剂提取工艺1)浸渍法2)渗滤法3)煎煮法4)热回流提取法影响提取效率的因素1)原料粉碎度2)提取时间3)提取温度4)设备条件第三节天然药物中的部分化学成分类型一、鞣质鞣质（tannins），又称单宁，是存在于植物体内的一类结构比较复杂的多元酚类化合物。鞣质能与蛋白质结合形成不溶于水的沉淀，故可用来鞣皮，即与兽皮中的蛋白质相结合，使皮成为致密、柔韧、难于透水且不易腐败的革，因此称为鞣质。分布鞣质广泛存在于植物界，约70%以上的生药中含有鞣质类化合物，尤以在裸子植物及双子叶植物的杨柳科、山毛榉科、蓼科、蔷薇科、豆科、桃金娘科和茜草科中为多。鞣质存在于植物的皮、木、叶、根、果实等部位，树皮中尤为常见，某些虫瘿（galls）中含量特别多，如五倍子所含鞣质的量可高达60%~70%。在正常生活的细胞中，鞣质仅存在于液泡中，不与原生质接触，大多呈游离状态存在，部分与其它物质（如生物碱类）结合而存在。（一）鞣质的结构分类：根据鞣质的化学结构可分为三大类：1、可水解鞣质（hydrolysabletannins）这是一类由酚酸及其衍生物与葡萄糖或多元醇通过苷键或酯键而形成的化合物。因此，可被酸、碱、酶（如鞣酶tannase、苦杏仁酶emulsin等）催化水解，依水解后所得酚酸类的不同，又可分为没食子酸鞣质(gallotannin)和逆没食子酸鞣质(ellagotannin)两类。含这类鞣质的生药有五味子、没食子、柯子、石榴皮、大黄、桉叶、丁香等。没食子鞣质2、缩合鞣质（condensedtannins）这是一类由儿茶素（catechin）或其衍生物棓儿茶素(gallocatechin)等黄烷-3-醇(flavan-3-ol)化合物以碳-碳键聚合而形成的化合物。通常三聚体以上才具有鞣质的性质。由于结构中无苷键与酯键，故不能被酸、碱水解。缩合鞣质的水溶液在空气中久置能进一步缩合，形成不