紫杉醇(Taxol)

食品添加剂专题汇报紫杉醇（Taxol）天然产物化学专题汇报紫杉醇简介—被誉为“治疗癌症的最后一道防线”—是继阿霉素和顺铂之后，最成功的抗癌药—是近半个世纪以来，天然药物化学领域最重要的发现之一—1992年FDA批准上市，2000年年销售额达16亿美元—1955年，美国国家癌症所（NationalCancerInstitute，NCI）成立了国家癌症化疗服务中心（CancerChemotherapy，NationalServiceCenter，CCNSC）—1958年开始大规模从植物中筛选抗癌有效成分。—1960年7月，NCI委托美国农业部的植物学家每年向CCNSC提供1000种植物供抗癌药物筛选。—至20世纪80年代，NCI为找到治疗癌症的有效药物，曾对世界上35000多种植物的提取物进行了活性评价，紫杉醇就是这一宏大筛选计划的产物。紫杉醇的发现背景年代进展1958NCI开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968从红豆杉中分离出紫杉醇1971完成结构鉴定并命名为紫杉醇1979发表作用机制1983临床Ⅰ试验1987临床II期1991临床III期1992FDA批准上市紫杉醇的研发历史紫杉醇的结构四环二萜类化合物中文名：紫杉醇英文俗名：Paclitaxel英文名：Taxol分子量：853.92水溶性：0.25μg/ml临床用药：溶于聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇的混合溶媒中紫杉醇的作用机理—微管是纺锤体的主要元件—微管蛋白含α、β两个亚基—微管由微管蛋白装配组成—微管蛋白与微管蛋白保持动态平衡—紫杉醇能结合并稳定微管，阻止微管的解聚—导致细胞分裂时不能形成纺锤体，有丝分裂受阻，细胞周期停滞于G2/M期紫杉醇的临床使用—一线广谱抗癌药—主要用于治疗乳腺癌，卵巢癌，非小细胞肺癌和卡波西肉瘤—聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇的混合溶媒具有致敏性，直接注射的过敏率高达34.17%—用药前需对患者注射受体拮抗剂，以降低过敏反应的发生左右的树皮,紫杉树矮小,长势极为缓慢，1kg干树皮只能提取50~100mg的紫杉醇。据布一迈施贵宝公司估计,每例病人的治疗剂量为150mg/m2,,对一位体表面积1.6m2的人,每个疗程总剂量为250mg,每3周为一疗程,约需3~6个月的疗程,需要紫杉醇约2g。紫杉醇的来源紫杉醇的来源由于红豆杉属植物生长缓慢，紫杉醇在红豆杉属植物中含量较低。我国紫杉醇含量最高的云南红豆杉天然林中至今发现的枝叶紫杉醇含量最高的单株仅为0.217%。随着全球对野生红豆杉资源保护措施的不断加强，利用野生资源生产紫杉醇已无可能。如何解决和保障紫杉醇原料来源，成为能否成功走向市场的关键因素。紫杉醇的主要获得方法从植物中分离提取紫杉醇紫杉醇的化学合成半合成全合成利用生物工程方法提取紫杉醇真菌培养法植物细胞培养法器官培养法从植物中分离提取紫杉醇植物中紫衫醇含量的主要影响因素种所有红豆杉中，短叶红豆杉紫杉醇含量最高部位一般树皮中紫杉醇含量较高，枝叶其次生长时间生长时间越长的器官或组织紫杉醇含量越高生长环境生长在阴处的树皮比暴露在阳光下的树皮紫杉醇含量更高从植物中分离获取紫杉醇自紫杉醇药效发现以来，红豆杉资源遭到毁灭性开发，有些种系濒临灭绝规模化、集约化营造红豆杉人工原料林是目前解决紫杉醇原料短缺的主要途径曼地亚红豆杉生长迅速（3~5年后可以收获两次枝叶）、紫衫醇含量高（针叶中0.017%~0.046%），是适合人工栽培的优良品种紫杉醇的化学半合成以红豆杉属植物中(以枝叶为主)提取分离的10-乙酰基巴卡亭III(10-DeacetybaccatinⅢ)和巴卡亭III(Baccatin-Ⅲ)等紫杉烷类二萜化合物为前体，通过选择性保护羟基，然后在C-13羟基上接上合成的侧链，再去掉保护基团得到紫杉醇。由于10-乙酰基巴卡亭III和巴卡亭III在红豆杉属植物枝叶中含量高达0.1%以上，为紫杉醇含量的10倍以上，加之红豆杉枝叶生物量大，再生能力强，半合成紫杉醇的原料是很丰富的。紫杉醇的化学半合成有机合成不仅有效地解决了紫杉醇分离提纯难题，同时，通过对紫杉醇及其衍生物进行化学修饰，使之具有更好的制剂性和生物活性。美国BMS公司、法国普朗克制药公司等生产紫杉醇的主要企业现已利用半合成法进行工业化生产紫杉醇。紫杉醇的化学全合成紫杉醇是分子结构比较复杂的手性化合物，现已完成6条合成路线，总结归纳起来主要有直线法、会聚法以及这2种方法的联合应用。直线法：由A环到ABC环，或由C环到ABC环汇聚法：由A环和C环汇聚合成ABC环3种全合成途径都包括25~40步化学反应，合成路线太复杂，反应条件极难控制，所用化学试剂昂贵且收率低，产品成本极高、效率低，因此目前尚未进入工业化生产。生物工程方法真菌培养法器官培养法植物细胞培养法真菌培养法现已报道的产生紫杉醇真菌种类已超过30种，这些真菌绝大多数是子囊菌或半知菌，而且大都是红豆杉内共生真菌。真菌培养法生产紫杉醇的优点：生产的可重复性，在工业上可用发酵罐大规模进行生产不需要特别的生产技术微生物育种和选育速度明显高于植物细胞株通过培养条件的改变生产具有不同生物活性的紫杉醇剂型或衍生物真菌培养法真菌培养法生产紫杉醇的关键问题生产紫杉醇真菌的分离紫杉醇产量的提高目前由于产量极低，并且诸多关键性的技术问题尚未解决，因而还没有应用于商业化生产。真菌培养法器官培养法胚胎培养法在短时间内可以获得一定数量的苗木，并可从中选择紫杉醇含量高的个体芽培养法利用红豆杉侧芽通过离体培养获取大量的种苗，规模化、集约化营造原料林根培养法利用根癌农杆菌侵染红豆杉的叶片获得发状根，从中提取紫杉醇植物细胞培养法紫杉醇是植物细胞的次生代谢产物，能否通过大规模的植物细胞培养大量获取紫杉醇具有很高的研究价值。许多研究者在高产细胞系的选择和代谢调控方面进行了大量的卓有成效的研究。目前未能实现工业化生产，这主要是因为：植物细胞生长慢，紫杉醇含量低，使得单位时间单位质量细胞紫杉醇含量较低，即使在理论上工业化生产也难以取得经济效益。工厂化生产方法目前，已经应用于大规模工业化生产紫杉醇的方法主要有两种：从人工栽培的植物中提取紫杉醇紫杉醇半合成法紫杉醇与多烯紫杉醇多烯紫杉醇(docetaxel)被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一,具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性,其抗癌性是紫杉醇的113~12倍。1996年经美国FDA批准用于肺癌、乳腺癌、结肠癌等的治疗紫杉醇类药物研究新进展