系统性红斑狼疮(SLE)

系统性红斑狼疮(SLE)系统性红斑狼疮主要内容:•病因•临床表现•实验室和其他辅助检查•诊断和鉴别诊断•病情的判断•治疗•预后•SLE与妊娠系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮多种自身抗体存在多系统损害系统性红斑狼疮病因•遗传•环境因素•雌激素TcRβ链超抗原MHCⅡ类分子TcRα链已知的超抗原有葡萄球菌、链球菌肠毒素及支原体产物。超抗原结合到TcRβV，被一组或几组TcR识别。超抗原结合到MHCⅡ类分子上，无须抗原加工和MHCⅡ类分子限制系统性红斑狼疮发病机制•外来抗原引起人体B细胞活化.在易感者因免疫耐受体减弱,B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合,并将抗原递呈给T细胞,使之活化,在T细胞活化刺激下,B细胞得以产生大量不同类型的自身抗体,造成大量组织损伤.•致病性自身抗体•致病性免疫复合物•T细胞和NK细胞功能失调系统性红斑狼疮致病性自身抗体IgG型,与自身抗原有很高的亲和力抗血小板抗体血小板减少抗红细胞抗体红细胞破坏,溶贫抗SSA抗体(Ro)新生儿心脏传导阻滞抗磷脂抗体抗磷脂抗体综合征抗核糖抗体神经精神狼疮系统性红斑狼疮致病性免疫复合物增高的原因有:清除IC的机制如补体受体或Fcγ受体异常或早期补体成分低下IC形成过多（抗体量多）因IC的大小不当而不能被吞噬或排出系统性红斑狼疮病理改变炎症反应和血管异常免疫复合物的沉积抗体的直接侵袭血管壁的炎症和坏死继发血栓局部组织缺血和功能障碍系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮主要症状的发生率症状发生率（%）疲劳发热消瘦关节痛皮肤损害肾脏病变胃肠道病变呼吸道病变心血管损害淋巴系统损害中枢神经症状80～100﹥80﹥60～95﹥80～50380.9～9846～5025～75(引自TextbookofRheumatology,3rd.,NewYork,1989)系统性红斑狼疮消化系统眼抗磷脂抗体综合征血液系统神经系统肺脏心血管肌肉骨骼皮肤粘膜浆膜炎肾脏全身症状干燥综合征SLE发热,乏力、疲倦、消瘦系统性红斑狼疮浆膜炎系统性红斑狼疮关节痛肌痛股骨头坏死肌肉骨骼系统性红斑狼疮神经精神狼疮(NP狼疮)精神障碍头痛意识障碍癫痫偏瘫呕吐系统性红斑狼疮NP狼疮的病理基础脑局部血管炎的微血栓心瓣膜赘生物的小栓子针对神经细胞的自身抗体抗磷脂抗体综合征系统性红斑狼疮蝶形红斑面部及躯干皮疹雷诺氏现象指掌部红斑盘状红斑系统性红斑狼疮特殊皮肤类型：亚急性皮肤性红斑狼疮:皮疹广泛,位于暴露部位,病变浅表,呈对称性,有时尚可形成疱状或大疱状,愈后不留瘢痕深层脂膜炎型:累及真皮深层及皮下脂肪层,不累及表皮,表现为皮下结节,但有时可与上覆皮肤粘连而将皮肤拉成脐行。系统性红斑狼疮蝶形红斑系统性红斑狼疮盘状狼疮系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮：手背和甲周红色皮疹系统性红斑狼疮手指血管炎系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮：手指坏疽系统性红斑狼疮亚急性皮肤型红斑狼疮：鳞屑丘疹样皮疹系统性红斑狼疮亚急性皮肤型红斑狼疮：环形皮疹系统性红斑狼疮日晒后大疱样皮疹系统性红斑狼疮从直肠延续到乙状结肠弥漫性黏膜充血、发红、水肿，糜烂红斑呈点状分布，血管纹理欠清晰。上两图为直肠，下两图为乙状结肠系统性红斑狼疮消化系统•可以有食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等，可以为首发症状。•肝功异常•急腹症:胰腺炎、肠坏死、肠梗阻，常是SLE发作和活动的信号。•与肠壁和肠系膜的血管炎有关。系统性红斑狼疮血液系统•贫血•白细胞减少或淋巴细胞绝对数减少•血小板减少•无痛性淋巴结肿大•脾大系统性红斑狼疮抗磷脂抗体综合征血小板减少动静脉血栓形成习惯性自发性流产APS系统性红斑狼疮一般检查自身抗体补体狼疮带试验肾活检病理影像学检查血常规尿常规血沉抗磷脂抗体抗核抗体谱抗组织细胞抗体C3C4CH50诊断治疗预后MRICT实验室和其他辅助检查SLE50%代表SLE活动性抗核抗体谱抗核抗体抗dsDNA抗体抗ENA抗体rRNPSmRNPSSBSSA系统性红斑狼疮狼疮的诊断标准D盘状狼疮蝶形红斑浆膜炎肾脏异常非侵蚀性关节炎日光过敏造血系统损害口腔溃疡免疫学异常抗核抗体LUPUS诊断标准（MD+SOAP＋BRAIN）神经系统异常系统性红斑狼疮1997年ACR修订的SLE分类标准-1标准定义1.颧部红斑颧部、扁平或高出皮面的固定红斑，常不累及鼻唇沟2.盘状红斑隆起的红斑，附有角质鳞屑和毛囊栓，陈旧病灶上可有萎缩性瘢痕3.光过敏从病史中得知或医生观察到由于对日光异常反应，引起皮疹4.口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性5.关节炎非侵蚀性关节炎，累及两个或更多外周关节，表现为关节疼痛、肿胀或渗液系统性红斑狼疮1997年ARA修订的SLE分类标准-2标准定义6.浆膜炎a)胸膜炎—病史中有胸痛或经医生证实有胸膜摩擦音或存在胸腔积液；或b)心包炎—有ECG异常或心包摩擦音或心包积液7.肾脏病变a)尿蛋白—定量0.5g/24h，或定性3+；或b)细胞管型—可以是红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型8.神经系统异常a)癫痫—非药物或代谢紊乱所致，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱或b)精神症状—非药物或代谢紊乱所致，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱系统性红斑狼疮1997年ACR修订的SLE分类标准-3标准定义9.血液系统异常a)溶血性贫血伴网织红细胞增多；或b)白细胞减少—两次或两次以上检测4000/mm3；或c)淋巴细胞减少—两次或两次以上检测1500/mm3；或d)血小板减少—100,000/mm3，但非药物所致10.免疫学异常a)抗-DNA抗体：抗DsDNA抗体滴度异常;或b)抗-SM抗体：存在抗SM核抗原的抗体；或系统性红斑狼疮1997年ACR修订的SLE分类标准-4标准定义10.免疫学异常c)APL阳性，基于①血清中IgM或IgG型ACL的水平异常，②用标准方法测定狼疮抗凝物结果阳性，或③梅毒血清学实验假阳性至少6个月，并经过梅毒螺旋体固定术或荧光螺旋体抗体吸收试验证实11.抗核抗体用免疫荧光法或其它相当的测定方法测出某个时间的抗核抗体滴度异常，并除外“药物性狼疮”综合症。某患者如果在观察期间先后或同时出现11条中的4条或4条以上标准，就可确认为SLE。系统性红斑狼疮2009SLICC修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准•临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔/鼻溃疡4.不留瘢痕的脱发5.炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛6.浆膜炎7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态9.溶血性贫血10.白细胞减少（至少一次4000/mm3）或淋巴细胞减少（至少一次1000/mm3）11.至少一次血小板减少(100,000/mm3)系统性红斑狼疮2009SLICC修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准•免疫学标准1.ANA高于实验室参考值范围2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围（ELISA法另外，用此法检测，需两次高于实验室参考值范围）3.抗sm阳性4.抗磷脂抗体①狼疮抗凝物阳性②梅毒血清学试验假阳性③抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度④抗b2糖蛋白1阳性5.低补体①低C3②低C4③低CH506.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性患者如果满足下列条件至少一条，则归类于系统性红斑狼疮：1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性；2.患者满足分类标准中的4条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准。系统性红斑狼疮狼疮鉴别诊断•类风湿关节炎•各种皮炎•癫痫病•精神病•特发性血小板减少性紫癜•原发性肾小球肾炎•其他结缔组织病•药物性狼疮系统性红斑狼疮狼疮病情的判断•疾病的活动性或有急性发作•疾病的严重性:依据于受累器官的部位和程度.出现脑受累表明病变严重;出现肾病变者,严重性高于仅有发热、皮疹者；•合并症：有肺部或其他部位感染、高血压、糖尿病等则往往使病情加重。系统性红斑狼疮SLE-DAI抽搐狼疮头痛精神异常脑器质性症状视力下降颅神经受累脑血管意外血管炎发热1分血小板减少白细胞减少关节炎肌炎管型尿血尿蛋白尿脓尿新出皮疹脱发黏膜溃疡胸膜炎心包炎低补体抗ds-DNA抗体2分8分4分注：0-4分基本无活动；5-9分轻度活动；10-14分中度活动；≥15分重度活动。系统性红斑狼疮轻型和重型SLE轻型:发热、皮疹、关节炎、雷氏现象、少量浆膜腔积液，无明显系统受累。重型:具有上述症状，同时伴有一个或数个脏器受累，如狼疮肾炎、狼疮脑病、急性血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、大量浆膜腔积液等。系统性红斑狼疮SLE活动标准1.发热2.关节痛3.红斑4.口腔溃疡或大量脱发5.ESR增快(＞30mm/h)6.低补体血症7.白细胞下降(＜4000/dl)8.低白旦白血症(3.5g/dl以下)9.LE细胞阳性判定:9项标准中3项以上阳性者,可判定SLE为活动期系统性红斑狼疮狼疮的治疗•糖皮质激素•免疫抑制剂•丙种球蛋白•控制合并症及对症治疗•一般治疗糖皮质激素1942年化学家们从肾上腺皮质中提取了28种甾体化合物，其中包括氢化可的松和可的松。1949年Hench首先用它治疗RA并获得神奇效果，但很快发现它有许多副作用。尽管它在临床应用以近半个世纪，关于它的风险和效益争论一直持续不断。系统性红斑狼疮RS+hsphspShsphspSSHRETargetgeneRRR+or-无活性的受体与HSP90形成复合物激素跨膜与受体结合使受体构象变化激素受体复合物与HSP90解离受体二聚体与核内的激素反应元件结合,激活或抑制靶基因的转录1234激素的作用机制糖皮质激素类药物的比较药物等效剂量半衰期抗炎效力水钠潴留Hydrocortisone208-12h1++cortisone258-12h0.8++Prednisone512-36h4+Prednisolone512-36h4+methylprednisolone412-36h50Triamcinalone412-36h50Betamethasone0.636-54h20-300Dexamethasone0.7536-54h20-300糖皮质激素剂量小剂量15mg/日强的松维持治疗20mg起genomicaction，30分钟后起效中剂量30mg/日强的松症状较轻随剂量增加，genomicaction增加，直至200大剂量40mg/日强的松疾病活动期mg，此时受体被占满。进一步增加剂量将影响药物动力学或/和通过其他机制产生治疗作用冲击量1000mg/日甲松龙病情危重几秒钟起效。与膜相关的理化作用占优势。SLE的治疗通常早晨一次口服，如病情无改善,可将每日强的松量分2～3次服用，或增加每日剂量。对有重要脏器受累,乃至出现狼疮危象者，可以使用甲基泼尼松龙冲击治疗，剂量为500-1000mg，每天1次，连续3天为1疗程，疗程间隔期5-30天，间隔期和冲击后需口服泼尼松0.5-1mg/kg/d。最大剂量一般不超过60mg/d。糖皮质激素减量的指征应根据病情，考虑效益/风险进行调节，一般减量的指征是：①病情已控制；②对糖皮质激素治疗无反应；③出现严重毒副反应；④出现机会菌感染不能控制等。糖皮质激素的减量-1•在风湿性疾病的急性期，大剂量糖皮质激素（60-80mg/日）有时可挽救生命，但应用2-3个月后肯定会出现副作用。•为避免激素副作用，病情基本控制后，可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为1-2周，重症病人一般需4-6周。服药4小时后，血浆IL-6、CRP明显下降。临床改善峰值在6-8小时后。凌晨给药是否可更好改善临床症状，减少药量有待进一步观察。给药方法：早晨一次服；隔日服；每周3-5日间歇服；必要时每日分次服系统性红斑狼疮糖皮质激素系统性红斑狼疮原有感染加重新发生感染菌群失调诱发或加重感染原发病时机体抵抗力降低激素抑制机体防御功能系统性红斑狼疮肌肉骨骼系统骨质疏松及病理骨折激素性肌病股骨头无菌性坏死系统性红斑狼疮免疫抑