肝癌合并门静脉癌栓处理方法探讨

河南中医学院第三附属医院邓运宗广东省人民医院罗鹏飞肝癌合并门静脉癌栓处理方法探讨PortalcirculationPortalVeinFormationL-2一、背景与目的HCC合并PVTT患者的治疗是临床上的一个难点。PVTT亦是导致肝癌肝内转移复发和影响患者生存的最重要的因素。纵观PVTT患者的总体预后,目前仍处于较低水平,无法手术治疗的患者,其3年生存率几乎为0。手术后辅以各种综合治疗的门静脉主干PVTT患者,3,5年生存率仅为20%、0%.因此,肝癌合并PVTT的治疗应采取积极的综合治疗原则,希望能够进一步提高肝癌合并PVTT的疗效,延长患者的生存期。本研究仅为回顾性分析，探讨各种处理方法，为下一步前瞻性，较大样本的研究提供参考。二、门静脉癌栓的诊断B超，CT,MRI,PET-CT和DSA治疗前及治疗后1-2个月行上述检查、评价。三、门静脉癌栓对肝癌治疗的负面影响1.肝癌细胞沿门静脉系统在肝内进一步扩散门静脉门静脉癌栓上腔静脉肝静脉门静脉高压难治性腹水侧枝循环建立消化道出血三、门静脉癌栓对肝癌治疗的负面影响四、材料、方法、结果对98例肝HCC合并门静脉主干癌栓在不同时期进行了下列处理：1.门静脉直接或间接化疗灌注2.门静脉主干放置支架3.肝动脉ADSA+TACE或TAI4.局部适形放疗5.放置125I粒子6.利卡汀肝动脉灌注四、材料、方法、结果第一组：门静脉主干内置管直接化疗灌注18例，经脾A—脾V—门静脉间接化疗灌注32例，用药均为5-Fu0.5g，QdX5天，ADM50mg（D1）MMC10mg（D1）,21天后重复上述治疗，共2-3疗程。四、材料、方法、结果第一组结果：CRPR稳定恶化门静脉直接灌注0369门静脉间接灌注015262组间疗效无统计学意义（P0.05）四、材料、方法、结果第二组：门静脉主干内放置支架，疏通门静脉主干6例，途径：经皮肝门静脉穿刺放置4例，TIPS2例。放置支架后均留管于门静脉主干内化疗灌注，用药同第一组。HepaticveinPortalveinSplenicveinSuperiormesentericveinTIPSTHETRANSJUGULARINTRAHEPATICPORTOSYSTEMICSHUNT经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)四、材料、方法、结果第二组结果：门静脉压力明显下降5例，不变1例门静脉癌栓无变化3例，恶化3例两种放置支架方式虽不同，但疗效无统计学意义四、材料、方法、结果第三组：肝动脉DSA寻找癌栓供血动脉，如发现供血动脉及肿瘤染色，行超选择插管后TACE(5例)，供血动脉及染色不明显者仅行肝动脉TAI（10例），选择药物为ADM50mg，MMC10mg，CBP300mg，TACE者加用超化碘油2-5毫升。四、材料、方法、结果第三组结果CRPR稳定恶化TACE0500TAI0163四、材料、方法、结果第四组：CT导向下于癌栓中植入放射性核粒子（125I）5例四、材料、方法、结果第四组结果：肝内段门静脉癌栓均明显缩小或活性下降（PET—CT）。其中2例同时伴有肝外段门静脉主干癌栓者，因肝外段门静脉无法放置核粒子，癌栓亦无变化。肝细胞肝癌、门静脉癌栓粒子植入治疗肝细胞肝癌、门静脉癌栓粒子植入后，癌栓活性消失四、材料、方法、结果第五组局部适形放疗5例，结果是缩小1例，不变2例，增大2例。四、材料、方法、结果第六组利卡汀肝动脉灌注17例，无论DSA能否显示癌栓供血动脉，均行肝动脉灌注，剂量为0.75mci/kg，不使用化疗药物和栓塞剂。四、材料、方法、结果第六组结果：均以PET—CT术前后扫描评价5例癌栓活性完全消失，10例减少或不变，2例活性增强，癌栓增大。门静脉癌栓--术前PET/CT门静脉癌栓-术后肝内段癌栓植入核粒子后，肝内段癌栓消失。同上例，门静脉癌栓肝外段利卡汀治疗前后对照治疗前治疗后陈ＸＸ男38yHCC2007.06首次TACE前肝右叶巨块型肝癌伴门静脉主干及右侧分支癌栓形成SCAN1利卡汀介入治疗门静脉癌栓利卡汀介入治疗门静脉癌栓陈ＸＸ男38yHCC2007.06首次TACE前肝右叶巨块型肝癌伴门静脉主干及右侧分支癌栓形成SCAN2利卡汀介入治疗门静脉癌栓陈ＸＸ男38yHCC2007.06首次TACE前肝右叶巨块型肝癌伴门静脉主干及右侧分支癌栓形成SCAN3利卡汀介入治疗门静脉癌栓陈ＸＸ男38yHCC2007.07首次TACE后癌灶已被碘油充盈，癌栓无变化。SCAN1利卡汀介入治疗门静脉癌栓陈ＸＸ男38yHCC2007.07首次TACE后癌灶已被碘油充盈，癌栓无变化。SCAN2利卡汀介入治疗门静脉癌栓陈ＸＸ男38yHCC2007.07首次TACE后癌灶已被碘油充盈，癌栓无变化。SCAN3利卡汀介入治疗门静脉癌栓陈ＸＸ男38yHCC2007.11第二次TACE后，门静脉右支癌栓亦已被碘油充盈，但主干癌栓无变化。SCAN1利卡汀介入治疗门静脉癌栓陈ＸＸ男38yHCC2007.11第二次TACE后，门静脉右支癌栓亦已被碘油充盈，但主干癌栓无变化。SCAN2利卡汀介入治疗门静脉癌栓陈ＸＸ男38yHCC2007.11第二次TACE后，门静脉右支癌栓亦已被碘油充盈，但主干癌栓无变化。SCAN3利卡汀介入治疗门静脉癌栓陈ＸＸ男38yHCC2008.3利卡汀介入治疗后门静脉主干癌栓亦消失。SCAN1利卡汀介入治疗门静脉癌栓陈ＸＸ男38yHCC2008.3利卡汀介入治疗后门静脉主干癌栓亦消失。SCAN2利卡汀介入治疗门静脉癌栓陈ＸＸ男38yHCC2008.3利卡汀介入治疗后门静脉主干癌栓亦消失。SCAN3五、讨论形成机制—分子生物学PVTT是导致HCC肝内复发转移和影响患者生存的最重要因素,PVTT形成是一个多因素、多环节的过程,涉及肿瘤增殖分化、血管生成、细胞黏附、细胞外基质降解、侵犯血管和细胞运动、基底膜、门静脉定向趋化等,同时涉及门静脉解剖、血流动力学改变及微环境影响等多种因素参与。另外高通量检测手段为全面、系统了解PVTT形成机制提供了新的方法,肿瘤干细胞的研究理念以及癌栓细胞株的建立,为研究PVTT形成机制提供了新的思路。最新研究表明,肝癌的侵袭转移特性是机体(神经、内分泌、免疫)、微环境与癌细胞三者互动的结果,而不是孤立地存在于癌细胞。从这点出发,对于PVTT形成机制的研究视野就会更加宽广,就可能更加接近PVTT形成的真正情况。五、讨论形成机制—分子生物学肝细胞癌患者大多伴有不同程度肝炎、肝硬化,再生结节及纤维组织分隔使肝血窦及其前后阻力增高,同时在一些血管活性物质作用下形成门静脉高压,使肿瘤细胞倒流入终末门静脉并向分支和主干推移形成门静脉癌栓;同时尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)及其受体(uPAR)和基质金属蛋白酶(MMP)及其组织抑制剂(TIMPS)系统;MMP22、MMP29、细胞间黏附分子(ICAM-1)、上皮型钙层黏蛋白(E2CD)和钙黏连蛋白(Cadherin)以及浓度血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤细胞的黏附、降解及转移过程中均起重要作用。五、讨论形成机制—分子生物学黏附因子种类繁多,其中与PVTT形成密切相关的是细胞间黏附因子(intercellularadhesionmolecule-1,ICAM-1)。相关的肿瘤血管生成因子有血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、血小板迁移内皮细胞生长因子(platelet2derivedendothelialceugrowthfactor,PD2ECGF)、纤维母细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)等。PVTT的形成也与凝血酶调节素(thrombomodulin,TM,又称血栓调节蛋白)密切相关五、讨论形成机制---血管解剖学门静脉和肝动脉都是入肝血管,共同回流至肝小叶的中央静脉,最终汇流至肝静脉成回心血流。但在肝癌患者中其局部的门静脉血流发生改变,由于肝小叶中央静脉本身缺乏结缔组织,一旦肿瘤结节压迫推挤即可引起闭塞,血流不能通过所在叶的静脉回流,局部肿瘤组织的出瘤血液只能通过门静脉回流,从而形成动脉-门静脉瘘。局部的门静脉血液逆流,此血液在门静脉逆流至一定部位后,必然能到达与门静脉本身压力可以形成平衡的节段,在此部位血流相对停滞,而这时出瘤血中如带有癌细胞就很容易停留着床形成癌栓。五、讨论形成机制---血管解剖学通过彩色多普勒超声也可观察到门脉癌栓形成与门静脉逆流、动静脉瘘等的关系。有研究发现肝动脉多普勒血流灌注指数在肝内转移组明显高于对照组,表明肝动脉血流量增加,从而加重肝窦血细胞通过的阻力,同时肝肿瘤中的动-静脉瘘使肝动脉向门静脉分流量增加,两者均使门静脉压进一步升高,导致门静脉逆流增加。门静脉逆流频率增高使脱落的癌细胞沿门静脉逆流机会增加,逆流的癌细胞可在门静脉内生长而形成门静脉癌栓,也可随门静脉血流而移至其他部位的肝组织种植而形成肝内转移灶。而且PVTT形成后局部有涡流,易将沉积于门静脉管壁的癌细胞及PVTT脱落的癌细胞冲起而沿血流移至远处肝组织,引起肝内复发和转移。五、讨论生长方式晚期肝癌病人40%～90．2%在门静脉主干或主要分支内形成癌栓。即使小肝癌,门静脉内形成癌栓的比例也相当高。过去认为门静脉癌栓生长无特征性,无规律可言。近年来研究表明,大部分癌栓生长有一定的特征性或规律性，第一个特征是大部分(95%以上)癌栓以主瘤为基部在同侧门静脉内生长,而对侧门静脉内生长较少。第二个特征是绝大多数(几乎100%)癌栓以门静脉壁作为支架离心式向门静脉主干方向生长蔓延。癌栓向门静脉主干方向生长有特殊的倾向性,这种特殊的生长方式很有研究的意义。第三个特征是癌栓的平均生长速度为(0.5±0.1)cm3/月,即每月发展进度为(1.2±0.4)cm,生长相对缓慢,这为临床干预治疗创造了机会。五、讨论癌栓病人的自然病程过去认为凡有癌栓形成的肝癌病人(肉眼癌栓)其自然病程为3个月左右,而事实上癌栓的生长部位不同,其自然病程也不一样。一般来说,癌栓由门静脉小分支向门静脉主干方向发展过程中,癌栓越接近门静脉主干,自然病程越短,预后越差。程树群.吴孟超等对98例影像学发现有癌栓者的随访结果表明其中位生存时间为(3.5±0.6)个月。而单个肿瘤合并门静脉二级分支有癌栓者,中位生存时间为(7.0±0.5)个月。提示即使是小肝癌,若侵犯了门静脉并已形成癌栓,自然病程也仅为7个月左右,而非以前普遍认为的2年左右。对癌栓自然病程的研究有助于判断病人的预后。五、讨论癌栓的临床分型研究由于癌栓的部位、发展程度表现不一,预后差别较大,在临床上对各种治疗方法的疗效也很难进行科学评判,更难准确判断预后。因此,建立一个科学的癌栓分型标准,对指导临床实践有特别重要的意义。日本学者曾以门静脉分级方法来标明癌栓的分布和浸润程度,如Fujii等报道癌栓位于门静脉三级分支内(vp1,29例)与位于门静脉主干内(vp3,43例)两组肝癌病人的预后比较,总的3年生存率前者为20.9%,后者仅为0,差异有显著性。这种分类方法描写繁琐,也没有反映癌栓生长的特征,而且分类不准确,因为门静脉主干内癌栓也有长、有短,其预后也不一样。程树群基于癌栓的生长规律和特征,也基于门静脉解剖的特点,建立了一个门静脉癌栓分型标准:根据癌栓的发展程度(即侵犯不同门静脉部位),将癌栓分为Ⅰ～Ⅳ型:癌栓累及二级以上门静脉分支者为Ⅰ型;累及一级门静脉分支者为Ⅱ型;累及门静脉主干者为Ⅲ型;累及肠系膜上静脉或下腔静脉者为Ⅳ型。这个分型标准可客观地反映了病人的病期和预后。门静脉癌栓分型标准类型界定Ⅰ0型显微镜下癌栓形成Ⅰ型癌栓累及二级及二级以上门静脉分支Ⅰa型癌栓累及门静脉三级及三级以上分支Ⅰb型癌栓累及门静脉二级分支Ⅱ型癌栓累及一级门静脉分支Ⅱa型癌栓累及一叶一级门静脉分支Ⅱb型癌栓累及二叶一级门静脉分支,即累及门静脉左干及右干Ⅲ型癌栓累及门静脉主干Ⅲa型癌栓累及门静脉主干,门静脉左右干汇合处以下不超过2cmⅢb型癌栓累及门静脉主干,门静脉左右干汇合处以下超过2cmⅣ型癌栓累及肠系膜