综述——非瓣膜病房颤的抗凝治疗药物新进展

作者单位：200092上海交通大学附属新华医院心内科非瓣膜病房颤的新型口服抗凝药物治疗进展陈晓梦房颤是临床上最常见的心律失常，ATRIA[1]研究表明55岁以下人群中房颤患病率大约为1%，80岁以上可达9%。目前临床病例中，房颤多由非瓣膜病引起，本文中房颤亦限定为非瓣膜性房颤。脑卒中作为房颤最严重的并发症一直是房颤治疗和预后问题的焦点。房颤发生使脑卒中发生的危险性提高了4-5倍，且在脑卒中病人中至少20%源于房颤。[2]一直以来，维生素K拮抗剂华法林被认为是房颤抗凝治疗的首选，使用华法林治疗可以降低脑卒中发病风险的60%[3]。但其应用存在一定限制，达到有效治疗效应国际标准化比值INR2.0-3.0所需时间长，药效受到食物或其他药物相互影响，应用时需长期监测INR值且要根据INR调整相应剂量，致使具有华法林适应症的患者只有不到60%服用华法林治疗。[4]近十年，针对华法林在应用方面的缺陷，新型抗凝治疗药物不断研发，FDA已批准达比加群dabigatran，利伐沙班rivaroxaban,阿哌沙班apixaban的临床应用。本文综述三种应用于临床的新型抗凝药物的药物动力学特性，药物在迄今III期临床试验的有效性、安全性以及具体的临床应用，为房颤抗凝治疗药物提供更多的选择。一、药物效应动力学和药物代谢动力学1.凝血酶抑制剂：能直接阻断凝血酶，凝血酶可以催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，并通过激活FXIII，使纤维蛋白单体相互交联进而形成纤维蛋白。同时凝血酶还可以正反馈于凝血过程中的FⅤ、FⅧ、FⅪ等凝血因子以促进这些凝血因子活化，也可激活血小板暴露其磷脂表面，进一步促进血栓形成。达比加群或者达比加群酯（达比加群前体）可逆性地作用于结合血小板和未结合血小板的凝血酶，其生物利用度大约6.5%，血浆蛋白结合率约35%，达峰时间约2小时，半衰期约14小时。[5]肝脏代谢，80%药物是以原型从肾脏排泄，大约20%从粪便排泄，药物血浆浓度和肾脏功能直接相关，严重肾脏功能衰竭是达比加群的禁忌。P-糖蛋白的诱导剂（利福平、卡巴西平、苯妥英）降低其血液浓度而抑制剂（胺碘酮、维拉帕米、唑类的抗真菌药物）起到增加作用。[6]2.X因子抑制剂：可竞争抑制X因子，也可以阻断由FXa,FⅤa,Ca+和血小板磷脂表面所共同构成的凝血酶原酶复合物，而凝血酶原酶复合物是内、外源性凝血的一个交汇点，可激活凝血酶，从而促进血栓形成。利伐沙班是一种可逆的选择性X因子抑制剂，其达峰时间约为2-4小时，生物利用度与给药剂量和机体空腹状态有关，此外，其半衰期在青年人为5-9小时，老年人的半衰期大约在11-13小时。利伐沙班血浆蛋白结合率高达90%，因此不能通过透析将药物清除。[7]多可通过肝脏细胞色素CP450代谢，其也是P-糖蛋白的一种底物，细胞色素CP450（主要是CYP3A4）和P-糖蛋白的抑制剂以及诱导剂均会影响利伐沙班的血药浓度。药物多从肾脏以原型排泄。因此，应该避免在中重度肝功异常和严重肾衰的病人中使用此药。阿哌沙班也是选择性X因子可逆性竞争抑制剂。其生物利用度约50%，药物达峰时间1-4小时，半衰期约为8-13小时，血浆蛋白结合率约为90%，以此也不能通过透析达到清除药物目的。大约25%的药物通过尿液排泄，而多于50%的药物可以通过粪便排出体外。[8]和利伐沙班相似，阿哌沙班主要通过肝脏细胞色素CP450进行代谢，也会与细胞色素CP450（主要是CYP3A4）和P-糖蛋白的抑制剂以及诱导剂产生药物间的相互作用从而影响血药浓度。[9]二、新型口服抗凝药III期临床试验截止到目前为止已完成针对达比加群的两项重要Ⅲ期随机临床试验：RE-LY[10]、RELY-ABLE[11]。RE-LY[10]为达比加群的临床应用奠定了重要基础，试验针对于药物防治脑卒中和系统栓塞的作用效果和临床应用的安全性。RE-LY试验中150mg达比加群抗凝效果优于华法林(150mg达比加群1.11%/年，华法林1.71%/年，RR=0.65，95%CI:0.52-0.81，p0.001)，110mg抗凝作用与华法林无显著性差异(110mg达比加群1.54%/年，RR=0.90，95%CI:0.74-1.10，p=0.30)。大出血发生率在华法林组3.57%/年，110mg达比加群为2.87%/年（RR=0.80，95%CI:0.73-0.93，p=0.003)，150mg的达比加群为3.32%/年（RR=0.93，95%CI:0.81-1.07，p=0.32)，110mg剂量与华法林相比大出血的发生率明显减少。RELY-ABLE[11]是在RE-LY实验基础上继续随访，于2012年底结束，长期评价150mg和110mg达比加群临床应用的有效性和安全性。使用两种剂量的脑卒中和系统血栓的发生率均较低，分别为1.46%/年、1.60%/年（HR：0.91,95%CI：0.69-1.20）,两者抗凝效果没有显著性差异，经过长期随访150mg达比加群相对于110mg有较高的出血发生率（HR：1.26，95%CI：1.04-1.53），在今后临床应用中还应密切观察。利伐沙班2010年ROCKET-AF[12]多中心的前瞻性随机双盲临床Ⅲ试验结束，这项试验以预防脑卒中和系统栓塞的发生率为主要指标，成功地评价了利伐沙班在非瓣膜性房颤病人中应用的药效以及安全性。使用利伐沙班病人组中发生脑卒中和系统栓塞为2.1%/年，而在华法林组2.4%/年（RR=0.88，95%CI:0.75—1.03，p0.001）。利伐沙班发生大量或非大量临床出血事件的病例共有1475例约占20.7%，华法林组1449例约占20.3%(RR=1.03，95%CI:0.96-1.11，p=0.442)。阿哌沙班目前，有两个大型的评价药物安全性和药效的随机对照双盲临床Ⅲ期试验——AVERROES[13]和ARISTOTLE[14]已经完成。AVERROES[13]试验的目的是为了评估不能或不适合服用华法林治疗的非瓣膜性房颤患者服用阿哌沙班的药物疗效和安全性，试验中阿哌沙班在有效性和安全性上有明显优势。ARISTOTLE[14]将阿哌沙班和华法林在治疗房颤方面的药效与安全性进行比较，还是以脑卒中和系统栓塞作为主要药效指标，以大出血作为主要安全性指标，使用阿哌沙班发生脑卒中和系统栓塞的发生率为1.27%/年，而华法林为1.60%/年（HR=0.79，95%CI:0.66—0.95，p0.001）；大出血发生率，阿哌沙班组1.27%/年，华法林组1.60%/年（HR=0.79，95%CI:0.66—0.95，p0.001）。三、新型口服抗凝药物的临床应用情况基于RE-LY的试验结果，达比加群在2010年获得FDA的认证，达比加群成为首个批准应用于房颤病人预防脑卒中的口服抗凝治疗药物。FDA批准剂量为150mgbid，当患者有肾衰竭血肌酐清除率15-30mL/min时使用75mgbid，中度肝损伤（child-pugh分级B）不影响给药剂量，进展期肝脏疾病凝血功能严重下降的患者不推荐使用达比加群，孕妇和哺乳期禁用。应用达比加群易发生消化不良，增加心肌梗死发生率，在75岁以上老年患者易发生消化道出血。[15]在2011年FDA批准利伐沙班应用于非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗，剂量为20mgqd，当血肌酐清除率30-50mL/min时应用15mgqd。血肌酐清除率低于30mL/min，重度肝损伤child-pughB、C级，凝血功能障碍不推荐使用，孕妇及哺乳期禁用。不良反应有出血，皮肤瘙痒，晕厥，上腹痛，肌肉骨骼疼痛。[15]ARISTOTLE的结果使阿哌沙班在2012年底被批准用于非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗。推荐剂量为5mgbid，病人符合以下条件两项者改为2.5mgbid：年龄超过80岁，体重低于60kg，血清肌酐超过1.5mg/dL。血清肌酐超过2.5mg/dL病人禁用。患者肝功能child-pughB级慎用，child-pughC及孕妇、哺乳期禁用。[15]既往应用华法林VKA患者，其INR2可停用VKA选择使用达比加群，INR3可停用VKA更换利伐沙班或阿哌沙班继续抗凝治疗。以VKA替代达比加群或利伐沙班需考虑病人肾功血清肌酐清除率，VKA在停用达比加群2天、利伐沙班1天后才对INR有影响。因此CrCL50ml/min，停用达比加群3天前开始使用VKA，停用利伐沙班4天前开始使用VKA；CrCL30-50ml/min，停用达比加群2天前开始使用VKA，停用利伐沙班3天前开始使用VKA；CrCL15-30ml/min，停用达比加群1天前开始使用VKA，停用利伐沙班2天前开始使用VKA。[16],[17],[18]四、小结与展望与华法林相比，以上新型抗凝药物给药方便，药物依从性好，在预防脑卒中、系统栓塞或在减少出血事件方面存在优势。但仍缺乏对各种新药以及新药之间长期疗效和安全性的评价，对新药的选择性提出了问题，有待进一步III、IV期大规模临床试验随访。药物长期临床应用时需要注意并发症，在之前所进行的几个大型临床试验中，研究对象中途终止试验多由于消化道不良反应，且在FDA批准达比加群应用到临床之后，有关应用150mg剂量发生严重消化道出血及其增加心肌梗死发生率报道不断增加。由于药物经过肝脏代谢，在使用过程中对肝功能的监测以及由药物引起的肝损伤都需要在今后临床观察中不断记录。目前为止，希美加群已由于严重肝毒性在2006年被召回[19]。此外，肾脏功能也是新药使用过程中必不可少的一项监测指标，肾功受损时FDA推荐将药物使用剂量减半，在新型抗凝药与华法林相互转换、围手术期使用抗凝药物时同样需要注意患者肾脏功能，依据血清肌酐清除率指导用药剂量和停药时间。其次,新型抗凝药缺乏有效地拮抗剂，尽管新药的半衰期相对于华法林都要短得多，但在发生药物过量出血、机体处于创伤、大手术、应激等纤溶活性较高的情况下，如何选取反应机体凝血状况的特异性检测指标，积极有效处理出血都是临床应用中棘手且必须解决的问题。目前临床常检测PT，APTT以及TCT，但新型抗凝药均有与药物剂量有关的PT及APTT假阳性结果，且各项指标对于不同种类药物特异度和灵敏度也各不相同，PT监测值对于利伐沙班和阿哌沙班更敏感，而达比加群在APTT检测时敏感性更高。达比加群常通过TCT、ECT评估体内的凝血情况，其与血药浓度呈线性关系。[16]少量出血如鼻衄可口服活性炭以减缓药物吸收速度，若发生大出血，可采取输血（浓红、全血、冷沉淀、凝血酶原酶复合物浓缩剂PCC）或者透析（针对达比加群有效）。最后，任一种药物其药物应用的成本效益都对这种药物临床实际应用、推广以及依从性都有关键性的作用，现在已经有基于150mg达比加群的成本效益分析研究，它的成本效益的健康改善情况大约需要￥300,000/质量调整人年，[20]在这些已经批准应用于临床的药物，它们的成本效益分析势必将成为下一个关注热点。参考文献[1]A.S.Go,E.M.Hylek,K.A.Phillips,etal.Prevalenceofdiagnosedatrialfibrillationinadults:nationalimplicationsforrhythmmanagementandstrokeprevention:theAnticoagulationandRiskFactorsinAtrialFibrillation(ATRIA)Study.JAMA,2001,285:2370-2375[2]WolfPA,AbbottRD,KannelWB.Atrialfibrillationasanindependentriskfactorforstroke:theFraminghamstudy.Stroke,1991,22:983-988[3]HartRG,PearceLA,AguilarMI.Meta-analysis:Antithrombotictherapytopreventstrokeinpatientswhohavenon