米开民治疗严重肺部侵袭性真菌病

LOGO米开民真菌停为化疗成功保“肺”护航——米开民治疗严重肺部侵袭性真菌病病例分享讲者WFF主治医师指导GJ教授2目录1.真菌感染特点2.病例介绍3.本病例讨论3肺部真菌病是血液病患者的第一杀手恶性血液病化疗成功的前提是重要脏器（心、肝、肺、肾、骨髓等）能耐受化疗肺部真菌感染为恶性血液病的第一致死性并发症广谱抗生素的应用、免疫抑制剂和激素的应用、化疗导致中性粒细胞减少、移植等使肺部真菌感染发病率上升41.真菌感染特点：两高两低+一快发病率高•CAESAR研究：接受化疗的血液恶性肿瘤患者，IFD的总体发生率2.1%•异基因HSCT患者侵袭性曲霉病发生率逐年上升，达10%以上死亡率高确诊率低实验室诊断率低进展迅速、变化快MarrKA,etal.ClinInfectDis.2002;34(7):909-1752.典型病例介绍五年前诊治情况潘XX,男,65岁,因“颌下、腋窝包块五年余”于2014-04-17入院。诊断：滤泡淋巴瘤（IV期A组），R-CHOP×6疗程化疗。并发症肺部真菌感染，转入ICU，予高档抗生素+伏立康唑治疗好转回顾性分析患者粒缺、发热、咳嗽，使用高档抗生素无效，之后出现呼吸衰竭，转入ICU。患者在我科胸部CT正常，未予抢先抗真菌治疗，提示对抢先治疗的意识不足、概念不强6患者复发时状态：一月前全身淋巴结肿大，颌下LN活检确诊：滤泡淋巴瘤（IV期A组）复发复发后第一次治疗2014-4-19R-CHOP化疗伏立康唑（口服）二次预防理由①患者既往有“肺部真菌病”病史，化疗时胸CT正常，仍需二次预防，防止真菌病复发或新发②患者血象、体温正常，且考虑经济因素，给予伏立康唑口服7伏立康唑口服+伏立康唑针剂（总疗程12天）米卡芬净哌拉西林他唑巴坦比阿培南化疗第6天血象正常化疗间歇3天N0.04×109/L化疗间歇7天N0.02×109/L85-1胸部CT，化疗间歇第6天痰培养（-）9米卡芬净哌拉西林他唑巴坦105-15复查胸CT，化疗间歇第20天11二个特色预防治疗经验性治疗抢先治疗目标性治疗高危患者拟诊临床诊断确诊目标治疗经验治疗拟诊不能达到确诊or临床诊断诊断驱动治疗本例即为再次预防及诊断驱动治疗的典型实例先用伏立康唑（口服、静脉），无效后换为米开民一、病例特色：1213再次预防（secondaryantifugalprophylaxis,SAP）：•有效降低化疗或干细胞移植后真菌感染的复发–既往有明确的IFD史，曾用“伏立康唑”有效–本次疾病复发，再次接受化疗–化疗后粒缺时间7天–化疗时即选用既往治疗有效的：伏立康唑口服–粒缺发热后：伏立康唑静脉–无效时换用：米卡芬净14能够使患者尽早接受抗真菌治疗，以保证疗效能够减少抗真菌药物的过度应用15诊断驱动治疗：比阿培南治疗无效，仍发热持续粒缺伴发热胸CT提示肺部出现致密影、边界清楚的病变未达到确诊/临床诊断的IFD16二、药物特色：分类代表性药物中文名外文名抗真菌抗生素多烯类两性霉素B及衍生物AmphotericinB及ABLC、ABCD、L-AmB合成真菌药唑类（吡咯类）咪唑类第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑类第三代氟康唑伊曲康唑FluconazoleItraconazole新一代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑Voriconazoleposaconazoleravuconazole嘧啶类胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺类特比萘芬Terbinafine棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净CaspofunginMicafunginAnidulafungin为何选米开民？17米卡芬净卡泊芬净阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性伏立康唑伊曲康唑酮康唑氟康唑阻断细胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成5-FC阻止DNA和蛋白质的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麦角醇RNA合成蛋白质合成细胞壁细胞膜18疗效一项自2010年1月1日至2011年12月31日，在2个国家6个中心进行的回顾性研究，入选73例版粒缺发热的恶性血液肿瘤患者，目的在于评价米卡芬净经验性治疗恶性血液肿瘤患者的临床疗效及安全性RacilZetal.LeukLymphoma.2013;54(5):1042-7.19安全PediatrInfectDisJ.2008;27(9):820-826.SeibelNL,SchwartzC,ArrietaA,etal.AntimicrobAgentsAndChemother.2005,49(8):3317–24米开民科赛斯轻度-重度肝功能不全患者中使用无需调整剂量中度肝功能不全患者中使用需要调整剂量与常用免疫抑制剂如环孢霉素A、他克莫司合用无明显药物间相互作用，无需调整剂量FDA不推荐卡泊芬净与环孢霉素A合用；卡泊芬净与他克莫司合用，建议适当调整剂量适用于儿科、老年患者对儿科患者可能存在明显的肝损害首次给药无需负荷剂量首次给药需负荷剂量20经济单价治疗费用/日以15天为治疗基础米开民635元/支（50mg/支）100-150mg/d1270-1905元/天19050-28575元科赛斯2578元/支（70mg/支）1997元/支（50mg/支）70mg×1d50mg/d2578元1997元/天30536元21血液科进行IFD预防的目标人群初级预防•接受异基因干细胞移植患者•急性白血病初次诱导或挽救化疗的患者•预计中性粒细胞减少持续大于1周的患者•伴有严重粒缺或接受ATG治疗或造血干细胞移植的重症再生障碍性贫血患者•既往有确诊或临床诊断IFD病史的患者•在真菌感染达到完全或部分缓解后，再接受化或HSCT并会导致长期粒缺或重度免疫抑制的患者再次预防222009年IDSA指南对于HSCT患者粒缺期的IFD预防，推荐给予——米卡芬净50mg/d(A-I)米卡芬净预防IFI复合成功率显著优于伊曲康唑（91.9%vs74.1%，P0.0001)米卡芬净耐受性和安全性较伊曲康唑更好多中心、开放、随机、平行对照III期临床研究复合成功率定义为：包括开始抗真菌治疗至停药7天内未发生突破真菌感染的患者、开始治疗至停药7天内患者的生存率、治疗期间未因药物副作用或缺乏疗效导致停药的患者。8%00026.5%8.2%6.1%5.4%051015202530药物相关的AE胃肠障碍恶心呕吐不良反应发生率（%）米卡芬净组(n=137)伊曲康唑组(n=147)P=0.000P=0.001P=0.004P=0.007HuangX,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2012Mar30.[Epubaheadofprint]23结论恶性血液病患者面临IFD发生率高、侵袭性曲霉及非白念珠菌感染为主、早期诊断困难、治疗成功率低、病死率高等诸多挑战；对高危患者进行积极预防（初级预防、再次预防）是控制IFD发生率、降低患者病死率的重要治疗策略；米卡芬净（米开民）对伏立康唑预防无效的IFD患者有效，且耐受性和安全性良好，是血液科IFD预防、治疗的理想选择。24米开民，真菌停——为化疗成功保“肺”护航关注血液肿瘤患者发生IFD25