血栓性微血管病

血栓性微血管病ThromboticmicroangiopathyTMA血栓性微血管病TMA是一组疾病，临床上主要表现为消耗性血小板减少、非免疫性溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。主要临床类型及临床特点溶血性尿毒症综合征(FhemolyticUremicSyndrome,HUS)临床表现（三联征）微血管病性溶血性贫血血小板减少急性肾衰竭血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthromboeytopenicpurpura,TTP)临床表现（五联征）血小板减少微血管病性溶血神经系统症状急性肾衰竭发热溶血性尿毒症综合征(FhemolyticUremicSyndrome,HUS)血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthromboeytopenicpurpura,TTP)发病机制溶血性尿毒症综合征HUS1、产志贺毒素的大肠埃希杆菌（STEC）临床特点:典型HUS，主要为O157：H7血清型，儿童多见，占所有HUS90%，预后好。发病机制:人摄入被污染的食物或水而感染，志贺毒素与肠粘膜内皮的特异性受体Gb4结合，进一步增殖，导致细胞死亡，出现恶心呕吐、腹痛、腹泻甚至血便。当毒素进入血液循环后，与靶器官的特异性受体Gb3结合，导致靶器官的损伤，肾小球内皮细胞上高度表达Gb3受体，因此，肾脏最容易受累。3、产神经氨酸酶肺炎链球菌临床特点:主要见于肺炎，少数可见于脑膜炎,该病少见，但却是儿童中最为常见的非典型性HUS。发病机制:肺炎链球菌释放神经氨酸酶，降解细胞表面的N-乙酰神经氨酸，从而暴露TF抗原(TF抗原存在于红细胞、血小板及肾小球内皮细胞表面)，TF抗原与血浆中自然存在的抗TF抗原的抗体结合，发生抗原抗体反应，导致aHUS发生。2、补体旁路途经异常活化临床特点:补体C3正常或持续降低，家族倾向发病机制:是aHUS发病的主要机制，与编码补体旁路途经调节蛋白的基因突变有关，多数为H因子、I因子、细胞膜辅蛋白（MCP/CD46），基因突变导致这些因子活性丧失，造成补体过度活化，引起内皮细胞损伤，从而发生TMA。血栓性血小板减少性紫癜TTP2、获得性ADAMTS13缺乏临床特点:常见于成年人，散发性发病发病机制:血清中存在IgG型抗ADAMTS13抗体，致ADAMTS13活性降低1、遗传性ADAMTS13缺乏临床特点:婴儿期即可出现血小板减少，输注血浆后病情好转，发热、感染、腹泻、手术、妊娠等因素可诱发发病机制:编码ADAMTS13基因突变，致ADAMTS13缺乏，vWF多聚体形成，粘附于细胞表面，使血小板粘附、聚集，血栓形成vWF：血管性血友病因子ADAMTS13（vWF-CP）：特异性裂解vWF多聚体的金属蛋白酶3、ADAMTS13正常临床特点:无ADAMTS13缺乏/活性下降发病机制:继发性因素,如系统性红斑狼疮(SLE)、转移癌等血小板减少：血小板100×109/L实验室指标：溶血性贫血（破碎红细胞大于2%，网织红细胞、间接胆红素升高、LDH升高，血清结合珠蛋白下降，但Coombs试验阴性））+以下任意一系统受累中枢神经系统精神错乱癫痫中风昏迷肾脏系统肌酐eGFR尿酸异常消化系统恶心/呕吐腹痛腹泻检测ADAMTS13以及志贺毒素5%ADAMTS135%ADAMTS13志贺毒素(+)TTPaHUS原发性HUS鉴别诊断血浆ADAMTS13活性检测：间接ELISA法血浆抗ADAMTS13抗体浓度检测：直接ELISA法TMA恶高妊娠神经钙蛋白抑制剂移植肿瘤放化疗SLE、APSHIV感染继发性TMA病因HIV感染妊娠肿瘤移植SLE、APS药物恶高TMA的病理表现TMA的病理变化-肾小球病变急性病变•肾小球毛细血管壁增厚，假双轨改变•内皮细胞增生、肿胀•毛细血管腔内出现破碎红细胞及血栓•肾小球缺血改变慢性病变•肾小球基底膜增厚、皱缩•肾小球体积缩小•球性硬化TMA的病理变化血管病变•内皮细胞肿胀，肾小动脉管腔呈洋葱皮样改变•管腔内血栓形成•管壁可见破碎红细胞、血小板及纤维蛋白•晚期，内膜纤维化肾小管-间质病变•间质水肿、炎细胞浸润、间质纤维化•重症患者甚至出现片状坏死TMA的病理变化治疗C5单抗CD20单抗丙球蛋白脾切除其他免疫抑制剂治疗糖皮质激素CTX环孢素长春新碱对症支持治疗营养支持维持水、电解质和酸碱平衡抗感染成份输血血透保肝、护肾其他对症支持治疗血浆置换/血浆输注原理：清除自身抗体及血浆中异常巨大的vWF多聚体并补充ADAMTS13或因子H新鲜冰冻血浆最佳大剂量血浆输注(至少25ml/kg·d)血浆置换/血浆输注免疫抑制剂治疗TMA的治疗原发性HUS的治疗D+HUS的致病菌多为产志贺毒素的大肠杆菌，未煮熟的牛肉是最常见的感染源。治疗原则以对症支持治疗（水电解质平衡、贫血、高血压、ARF）为主。•补液：早期水化，即使粪便培养结果未出，可降低ARF的严重性。一项50例儿童HUS的多中心队列研究结果显示，一半病人在腹泻出现4天内静脉补液，52%的病人出现无尿、ARF；而未水化的病人中有84%出现无尿。•输血：通常在Hb小于60g/L时输注红细胞；输注血小板可能会加重病情，只有在有活动出血或进行有创检查时，才考虑输注血小板。•ARB：控制高血压，有利于降低蛋白尿、长期改善GFR。原发性HUS•止泻药物可能会增加中毒性巨结肠的可能，需慎用。•抑制胃肠蠕动的药物不建议使用：延长细菌在肠道内存留的时间，进而增加了接触STEC的机会。•抗生素：目前尚存在争议，研究认为应用抗菌素杀菌后可导致细菌已产生的志贺毒素大量释放而加重病情。•NSAIDS不建议使用：增加肠道出血的风险•血浆置换：使用受限，可能无明显作用。非典型HUS的治疗在HUS占10%，可发生在任何年龄，预后差，遗传性或获得性补体过度激活是发生aHUS的主要机制。血浆置换(新鲜冰冻血浆)：•是目前治疗aHUS的最有效的方法，目的是清除异常的补体调节蛋白和CFH抗体等致病因子，同时补充正常的补体调节蛋白。尤其是对于补体H因子基因突变或存在H因子抗体的患者，可使死亡率降低一半。非典型HUS的治疗•肺炎链球菌相关的aHUS患者应避免使用全血和血浆，因为成人的血浆中存在抗TF抗原的抗体从而导致加剧凝集反应，该类患者应予抗生素和洗涤红细胞。•血浆置换对膜辅因子蛋白（MCP）缺乏引起的aHUS无效，因为MCP为膜锚定蛋白不存在于血浆中。•对继发于免疫因素及CFH抗体（+）的患者，在进行PE的同时通常还需加用糖皮质激素或免疫抑制剂。非典型HUS的治疗补体抑制剂治疗：•依库丽单抗Eculizumab是重组人源型抗Ｃ5单克隆抗体，能特异性与补体Ｃ5结合，阻断其裂解，从而阻断膜攻击复合物C5b-9的生成，进而减少内皮损伤、血栓形成及后续的肾损伤，能有效的抑制补体介导的aHUS，改善患者的肾功能和生活质量。•建议：排除了其他原因的TMA后，越早治疗，肾功能预后越好！•但依库丽单抗使用容易出现脑膜炎奈瑟菌的感染，所以治疗病人需接种疫苗。也可以考虑长期预防性使用抗生素。非典型HUS的治疗补体抑制剂治疗：•依库丽单抗Eculizumab是重组人源型抗Ｃ5单克隆抗体，能特异性与补体Ｃ5结合，抑制C5被裂解成C5a和C5b，从而减少C5b-9/MAC形成，防止细胞的损伤，显著减轻血管内溶血与贫血症状。能有效的抑制补体介导的aHUS，改善患者的肾功能和生活质量。•建议：排除了其他原因的TMA后，越早治疗，肾功能预后越好！•但依库丽单抗使用容易出现脑膜炎奈瑟菌的感染，所以治疗病人需接种疫苗。也可以考虑长期预防性使用抗生素。非典型HUS的治疗肾移植或肝肾联合移植：a、单纯肾移植后容易复发，50%复发，90%的复发病人移植失败（1）复发的风险取决于异常的补体。补体H、B、C3突变——复发风险高（肝脏合成）MCP突变——复发风险低（仅在肾内合成）（2）复发的病人，依库丽单抗可以成功治疗。对于复发高危患者应在肾移植同时予以包括血浆治疗或依库珠单抗的预防性治疗。非典型HUS的治疗b、肝肾联合移植:（1）、因为除MCP外，大多数补体在肝脏合成，所以肝肾联合移植可以纠正补体异常、控制疾病、提高肾移植的成功率。（2）可以辅以依库丽单抗或者PE，提高联合移植的成功率。TTP的治疗TTP血浆置换是治疗TTP的一线方案，产生自身抗体者加用免疫抑制剂。TTP-血浆置换疗法1、早期没有血浆置换的TTP患者，死亡率达90%，使用血浆置换后降到10%-20%。2、血浆置换治疗的机制是通过补充ADAMTS13，清除UL-vWF和ADAMTS13抗体，可以快速逆转疾病的进展。3、血浆置换建议在临床诊断TMA的24小时内进行，对于难治性患者可以加大置换剂量，或进行每日两次血浆置换。血浆置换应当持续至血小板完全恢复2天后才停止。4、通常置换7~10天出现明显效果，表现为血小板升高，尿量增加。血浆置换3~5天后症状无改善，定为血浆置换抵抗。5、对血浆置换抵抗患者：①加强置换，可以每天2次；②少数患者应用去除沉淀物的血浆治疗，去除的冷沉淀物中包含大分子vWF多聚体、纤维蛋白原和纤连蛋白；③免疫抑制剂疗法。TTP-免疫抑制剂疗法在获得性TTP中，如ADAMTS13活性重度减低，需联合应用免疫抑制剂抑制抗体持续产生，目前常用糖皮质激素，也可加用环孢素A、长春新碱、美罗华等。TTP-免疫抑制剂疗法1.激素：血浆置换同时甲强龙冲击治疗连续3天后改为1mg/kg.d2.长春新碱（incristine)：能改变血小板膜上糖蛋白受体，阻止vWF多聚体的附着，从而抑制血小板聚集，此外可以阻止抗体对内皮细胞损伤。主要用于难治性TTP的辅助治疗、PE治疗失败或反复复发者。一项小规模研究：建议早期使用（病情出现第3天）。目前采用每隔3-4天1mg,总数为4次。3.环磷酰胺：用于再次复发的患者，可以预防复发。4.环孢素：用于治疗难治性TTP，严重的间歇性TTP和自体骨髓移植后TTP检测血浆浓度200-300ug/l。TTP-免疫抑制剂疗法5.利昔单抗（美罗华）：为B细胞表面抗原CD20的单克隆抗体，可直接诱导B细胞凋亡，减少抗体产生。近年来逐渐应用于获得性TTP的治疗，且安全有效，早期应用，能减少血浆置换次数，并可极大减少治疗缓解后复发的概率。用于治疗难治性或复发性TTP，常用剂量为375mg/m2，静脉滴注，1/周×4次。6.艾库组单抗Eculizumab：有一定效果。7.新型治疗药物：重组Adamts13，抗CFB单抗，抗血小板糖尿病Ib受体。预后TMA的预后多数aHUS的临床表现较重，容易导致慢性肾脏损害与肾功能衰竭，发病后3-5年的终末期肾功能衰竭或死亡率在儿童与成人分别为36％-48％与64％-67％，而经典的HUS仅为12％，后者的临床过程往往呈自限性，预后相对较好。PE的应用是TTP的生存率提高至80-90%，疗效显著，但仍有30-40%的患者可能复发，且多在首次发作后的1年内复发。继发性TMATMA恶高妊娠神经钙蛋白抑制剂移植肿瘤放化疗SLE、APSHIV感染继发性TMA病因HIV感染妊娠肿瘤移植SLE、APS药物恶高恶性高血压相关TMA1、恶性高血压病是各级医院都可见的高血压急症，表现为血压急剧升高，舒张压≥130mmHg，伴有眼底出血、渗出和(或)视乳头水肿及多器官系统受累。2、病理表现：肾小动脉洋葱皮样改变，肾小球缺血皱缩。3、恶性高血压病引发TMA是血压严重升高、RAAS激活等导致血管内皮直接受损所致，故控制血压为首要治疗。4、与经典TMA相比，恶性高血压病相关TMA以肾受累为主，微血管性溶血性贫血和血小板减少相对较轻，治疗以控制血压为主，无需血浆置换、激素及免疫抑制药治疗。经有效控制血压后，病情常可迅速缓解，肾脏预后较好。SLE与TMA1、SLE患者出现TMA表现的病因复杂多样，（1）包括继发TTP、继发HUS、药物诱发的TMA、病毒感染导致的TMA；（2）患者并发APS、SSc、恶性高